精准医学时代的核医学诊疗一体化

Integrated Theranostics of Nuclear Medicine in the Era of Precision Medicine

摘要

在精准医学的背景下，核医学放射性诊疗一体化已成为新兴发展方向。在这个领域中，我们使用相同或者相似的药物对疾病进行诊断和治疗。由于只在可视化时进行治疗以及较低的用药量，核医学诊疗一体化可以获得较好的治疗效果及安全性。既往研究中比较成功的是⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu- DOTATATE对神经内分泌肿瘤的诊疗一体化和 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-PSMA对前列腺癌的诊疗一体化。近年新的诊疗一体化药物⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FAPI和⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA也展现出了对实体瘤和骨转移灶较好的诊疗效果。本文对上述4种药物进行简要总结与述评，包括诊断效能、治疗疗效和安全性，以期为医生对患者进行治疗时提供参考与借鉴。

Abstract

In the context of precision medicine， the integration， nuclear medicine radiology has become an emerging development. In this field， we use the same or similar drugs to diagnose and treat diseases. Due to the treatment only at the time of visualization and lower dosage， the integration of nuclear medicine diagnosis and treatment can achieve better therapeutic efficacy and safety. Previous studies have been successful in integrating ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTATATE for neuroendocrine tumors and ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-PSMA for prostate cancer. In recent years， the new therapeutic integration drugs ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FAPI and ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA have also shown better therapeutic effects on solid tumors and bone metastases. This article will briefly summarize and review these four drugs， including their diagnostic efficacy， therapeutic efficacy and safety， with a view to providing reference and reference for physicians when treating patients.

Graphical abstract

关键词

核素靶向治疗 / 核医学诊疗一体化 / 前列腺特异性膜抗原 / 奥曲肽 / 成纤维细胞激活蛋白抑制剂 / 骨转移

Key words

Nuclear targeted therapy / Integration of nuclear medicine clinics / Prostate specific membrane antigen（PSMA） / Octreotate / Fibroblast activation protein inhibitor （FAPI） / Bone metastasis

2020年全球约有1 930万癌症新发病例（不包括非黑色素瘤皮肤癌为1 810万）和1 000万癌症死亡病例（不包括非黑色素瘤皮肤癌为990万）^[1]。其中，实体瘤新发病例和死亡病例分别超过1 200万（约62.9%）和630万（约63.4%），见表1^[1]。随着心脑血管等疾病死亡率下降，癌症成为影响人们预期寿命的重要障碍^[2]。2015年中国癌症新发病例为429.2万，癌症死亡病例为281.4万，其中肺癌是癌症死亡的主要原因。此外，胃癌、食管癌和肝癌等也是中国高发癌症类型和癌症死亡的主要原因^[3]。

既往肺癌、乳腺癌、肝癌、神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors, NETs)及前列腺癌等肿瘤的治疗主要包括手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗等。核医学诊疗一体化是精准医学最典型的代表，指的是通过使用核素对疾病实现诊断和治疗相结合的核医学技术^[4]。在该领域中，我们首先使用一种工具对疾病进行诊断，然后使用与诊断相同或者相似的工具来治疗疾病阳性患者。由于治疗只针对显像阳性的患者，因此这种方式更容易获得疗效显著超过毒性的高治疗指数^[5]。得益于新型放射性药物的良好靶向性，我们只需要使用微克级别的前体便可以运载足够的核素进行显像和治疗，从而实现对病灶的精准打击，因此核素治疗的生物毒性几乎可以忽略不计^[6]。核医学诊疗一体化的典型代表是⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTATATE用于NETs和⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-PSMA用于前列腺癌。2016年以来，美国食品药品监督管理局(U.S. Food And Drug Administration, FDA)相继批准了核素偶联药物镓⁶⁸Ga -DOTATATE、¹⁷⁷Lu-DOTATATE分别用于分化良好的NETs的诊断和治疗，以及¹⁷⁷Lu-PSMA-617（¹⁷⁷Lu-特昔维匹肽）被批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer， mCRPC)患者的治疗。¹⁷⁷Lu-PSMA-617也于2024年11月13日优先通过中国国家药监局审批上市。本文就4种核医学药物进行了简要的总结与述评，以期为医生对患者进行治疗时提供参考与借鉴。

1 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu具有优良的核物理性能并可实现良好的肿瘤诊疗一体化

核医学诊疗一体化的实现得益于高特异性和靶向性的分子靶点，以及⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu优良的物理特性。⁶⁸Ga可通过⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器获得，获取非常方便且成本较低；⁶⁸Ga半衰期仅68 min，可发射β⁺射线（正电子），在组织中运行很短距离后即与人体组织中的负电子湮灭产生能量相等、方向相反的两个高能γ光子，且正电子辐射可用于正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)。PET显像空间分辨率和灵敏度高于单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)，更高的图像质量与灵敏度对准确的诊断和治疗前评估至关重要。¹⁷⁷Lu是一种理想的β^-放射性核素，半衰期为6.7 d，有利于供远距离运输和持续杀伤肿瘤。¹⁷⁷Lu主要发射3种不同能量级别的β^-射线用于治疗，包括497 keV(78.6%)、384 keV(9.1%)和176 keV(12.2%)。¹⁷⁷Lu β^-射线的平均能量为0.49 MeV，能量高、射程短、相对生物学效应高，因此对肿瘤细胞的杀伤作用强。同时¹⁷⁷Lu还可以发射能量分别为113 keV(6.4%)、208 keV(11%)的γ射线，适合治疗后药物体内定位显像、监测疗效和药物分布代谢。⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu两种核素都可以与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）进行螯合，通过linker将DOTA与具有靶向肿瘤特异性表达靶点的各种前体分子相结合，进而通过简单的络合反应便可分别将具有显像功能的⁶⁸Ga或具有治疗功能的¹⁷⁷Lu与目标分子连接，进而实现体内肿瘤的靶向成像和治疗，实现肿瘤的核医学诊疗一体化。

2 神经内分泌肿瘤⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu- DOTATATE诊疗一体化

NETs是在弥漫性神经内分泌系统的分泌细胞中出现的异质性肿瘤，特征在于相对惰性的生长速率和分泌各种肽激素和生物胺^[7]。这些肿瘤大多表达高水平的生长抑素受体，其中最常见的表达类型是SSTR2，可与生长抑素类似物结合^[8]。既往研究发现⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT较¹⁸F-FDG PET/CT以及MRI对NETs的诊断更具有价值，见表2^[9-11]。自 1992 年以来，放射性标记的体生长抑素类似物疗法（也称为肽受体放射性核素疗法）在治疗晚期、分化良好的NETs方面已显示出较大前景^[12-15]。STROSBERG等^[16]对¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗晚期中肠NETs的三期临床试验进行了报告，结果表明¹⁷⁷Lu-DOTATATE可显著延长无进展生存期，并明显高于高剂量奥曲肽治疗组。¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗组发生23例疾病进展或患者死亡，高剂量奥曲肽治疗组发生68例；¹⁷⁷Lu-DOTATATE组的中位无进展生存期尚未达到，而高剂量奥曲肽治疗组中位无进展生存期为8.4个月；两组预估在第20个月无进展概率分别为65.2%和10.8%。¹⁷⁷Lu-DOTATATE组与高剂量奥曲肽治疗组的疾病进展或死亡风险比为0.21，表明¹⁷⁷Lu-DOTATATE将疾病进展和死亡从高剂量奥曲肽治疗组的基础上降低了79%。对于总生存期而言，¹⁷⁷Lu-Dotatate组和高剂量奥曲肽治疗组患者死亡风险比为0.4，意味着¹⁷⁷Lu-DOTATATE从高剂量奥曲肽治疗组的基础上降低了60%的死亡风险。同时，¹⁷⁷Lu-DOTATATE组患者的完全或部分反应率也高于高剂量奥曲肽治疗组（18% vs 3%），见表3。50岁男性胰腺NETs患者接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗前后⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT对比图像见图1。

3 前列腺癌⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-PSMA诊疗一体化

前列腺癌高居男性恶性肿瘤发病率第二位，尽管有多种治疗方法可以延缓疾病进展并延长生命，但mCRPC仍然无法治愈^[17-18]。前列腺特异性膜抗原 (prostate-specific membrane antigen, PSMA)是一种跨膜谷氨酸羧肽酶，在前列腺癌细胞上高表达^[19-20]。PSMA 高表达是前列腺癌整病程和解剖部位预后不良的独立生物标志物，并且与生存率降低独立相关^[21-22]。核素标记的PSMA配体可以选择性结合阳性表达PSMA的前列腺癌细胞，与DOTATATE特异性靶向SSTR2相同，可以实现前列腺癌的诊疗一体化^[23-25]。显像研究表明，PSMA PET/CT较FDG PET/CT和磁共振相比，具有更高诊断价值，见表4^[26-29]。以¹⁷⁷Lu-PSMA-617为代表的放射性配体疗法，在多项早期研究中获得了令人鼓舞的治疗效果，同时低毒性使其具有很高的安全性^[30-34]。SARTOR等^[35]在新英格兰杂志公布了关于¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗mCRPC的三期临床试验结果。研究表明¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的中位影像学无进展生存期为8.7个月，而对照组为3.4个月（进展或死亡的风险比0.40；99.2%置信区间CI：0.29 ~ 0.57；P < 0.001）。¹⁷⁷Lu-PSMA-617组患者的中位总生存期为15.3个月，而对照组为11.3个月（死亡风险比0.62；95%置信区间CI：0.52 ~ 0.74；P < 0.001）。就缓解情况而言，184例接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗患者中有17人完全缓解，77人部分缓解，而对照组64人中仅有2人出现部分缓解，见表5^[35]。80岁男性前列腺癌患者接受¹⁷⁷Lu-PSMA治疗前后⁶⁸Ga-PSMA PET/CT对比图像见图2。

4 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FAPI恶性肿瘤诊疗一体化

恶性肿瘤组织包括肿瘤细胞和肿瘤间质^[36]。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）存在于多种实体瘤中，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌等^[37]。成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein，FAP)是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，在CAFs中高表达 ，在健康组织中低表达，这使得FAP成为一个有潜力的成像和治疗的靶点^[38-40]。因此，多种基于喹啉的放射性核素标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）被开发，为多种实体肿瘤提供了良好的成像和治疗前景^[41-42]。以肺癌为例，WEI等^[43]在肺原发和转移性肿瘤的比较中发现，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT相较¹⁸F-FDG PET/CT表现出更高的敏感性、特异性及阴性预测值，具有更高的诊断价值，见表6。XIE等^[6]评估了¹⁷⁷Lu-FAPI在治疗晚期肺癌中的有效性和安全性，结果表明采用此方法治疗的总有效率高达77.78%，中位总生存期和PFS分别为10个月和6个月，随访未发现患者出现Ⅲ/Ⅳ级毒性事件，验证了治疗的安全性，见表7。59岁男性右肺鳞状细胞癌患者接受¹⁷⁷Lu-FAPI治疗前后⁶⁸Ga-FAPI PET/CT对比图像见图3。

5 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA骨转移诊疗一体化

骨骼是恶性肿瘤最常见的转移部位，仅次于肺和肝脏，总体发生率为32.5%，全世界超过150万癌症患者发生了骨转移^[44]。疼痛、疲劳和骨骼相关事件不仅显著降低骨转移瘤患者的生存期，而且严重降低与健康相关的生活质量^[45-46]。骨转移病灶的诊治对患者的疼痛缓解、生活质量改善以及延长生存期都有着非常重要的作用。双膦酸盐是恶性肿瘤骨转移的基础用药，本团队之前报道了以双磷酸盐为基础进行设计的骨转移诊疗一体化药物⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA，并分别分析了其诊断效能和治疗效果^[47-48]。在诊断方面，⁶⁸Ga-DOTA-IBA表现出与氟化钠（NaF）相似的诊断能力，⁶⁸Ga-DOTA-IBA和¹⁸F-NaF PET/CT对骨转移瘤的检出率、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确率、曲线下面积分别为81%、90%、62%、95%、43%、88% 、0.763 和 89%、99%、59%、95%、89%、95%、0.789，见表8^[47]。在治疗方面，¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA同样表现出良好的疗效，治疗后8周随访⁶⁸ Ga-DOTA-IBA PET/CT显示3名患者部分缓解，1名患者疾病进展，14名患者疾病稳定。此外随访患者肝、肾及造血功能未发现明显异常，验证了¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗的安全性，见表9^[48]。29岁女性乳腺癌患者接受¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗前后⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT对比图像见图4。

6 小结与展望

随着恶性肿瘤分子表型、致病机制及代谢机理认识的不断深入，恶性肿瘤的治疗策略也从原来较为单一的手术与放化疗方案逐步向手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗等多种综合方案相互配合发挥作用转变。其中，精准靶向治疗由于其较好的疗效对于许多失去手术机会的患者显得尤其重要。核医学诊疗一体化是现代精准靶向治疗的典型代表之一，核医学早在20世纪40年代就已将¹³¹I精准靶向治疗分化型甲状腺癌用于临床实践^[49]。核医学诊疗一体化将靶向分子成像与放射性核素治疗相结合，先“精确诊断”，后“靶向治疗”，实现精准诊疗^[5]。⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTATATE诊治NETs和⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-PSMA诊治前列腺癌是现阶段核医学诊疗一体化的代表。放射性药物通过核素衰变产生的射线对肿瘤细胞进行杀伤，需要的前体剂量极小，生物毒性几乎可以忽略不计，而其辐射能量靶向肿瘤细胞，能最大限度地杀死肿瘤，同时最大限度地减少对人体正常组织的损伤，进而减少副作用的发生。放射性药物通过靶向肿瘤细胞或肿瘤间质中不同的特异性受体，为多种肿瘤的诊治提供了新的方法，是继ADC类药物、靶向药物等之后又一全新靶向治疗方案。随着⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu诊疗一体化的迅速发展，2016年以来有多种⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu放射性药物获得FDA批准，人们对核医学诊疗一体化认知逐渐加深的同时也逐渐认可核素治疗这一新兴治疗手段，所以核素靶向治疗已经成为NETs、前列腺癌、骨转移等肿瘤的常规治疗方法，核素靶向治疗应用案例迅速增长，使更多的患者获益。在2024年全球放射性药物市值中，¹⁷⁷Lu药物占51.8%，表明核医学⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu放射性药物诊疗一体化为患者提供了精准、高效、可视、便宜的治疗方案，是时代的要求与选择。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82472016)