骨是恶性肿瘤常见转移部位。骨转移患者通常会经历严重难治性疼痛,并伴有病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件,严重影响生活质量
[1-5]。因此,需要及时有效的治疗来缓解症状、改善生活质量。骨转移的治疗方法包括化疗、放疗、手术、双膦酸盐、骨靶向放射性药物、激素治疗和镇痛药等
[1-4, 6-7]。其中,骨靶向放射性药物在缓解骨转移骨痛方面具有独特优势,可同时治疗多个转移灶、可重复性好、与其他治疗方法兼容。现有骨靶向放射性药物主要包括
89SrCl
2、
153sm-乙二胺四亚甲基膦酸盐(ethylenediamine tetramethylenephosphonic acid, EDTMP)、
186Re/
188Re-双膦酸羟乙基二膦酸盐(1-hydroxyethylidene-1,1-diphosphonic acid,HEDP)、
177Lu-EDTMP、
223RaCl
2等,但这些放射性药物都有各自的局限性,包括有限的可用性、有效性或较高的骨髓毒性发生率等
[1-4]。临床迫切需要疗效佳、易于获得且成本较低的新型放射性药物。此外,我国放射性药物存在严重依赖进口的瓶颈问题,制约了我国核医学的发展
[8]。
177Lu是一种可发射β
-射线的放射性核素(T
1/2 = 6.75 d),适合长途运输。此外,
177Lu也可发射γ射线,用于体内定位成像和治疗效果监测。既往研究中,我国核医学领域的研究者合成了新型骨靶向配体DOTA-伊班膦酸(ibandronic acid,IBA),与
68Ga、
177Lu标记后成功用于骨转移瘤的诊断及治疗,取得了良好的效果
[9-23]。一项临床前研究显示,
177Lu-DOTA-IBA具有良好的生物学特性、安全性、快速的血液清除率和高背景比
[9]。一项涉及18名受试者的初步临床研究表明,
177Lu-DOTA-IBA治疗具有良好的耐受性和安全性
[10]。另一项更大队列的临床研究显示,
177Lu-DOTA-IBA对骨转移骨痛的缓解率为82.5%,影像学上部分缓解率为27.1%,且总体安全性、耐受性良好
[11]。
本实践指南是根据近期发表的文献和患者管理中常规使用177Lu-DOTA-IBA治疗的专家实践经验与讨论意见制定。参与的国内外专家有核医学科、肿瘤科、骨科、泌尿外科、普外科、药剂科等医技护人员及医疗管理人员。本指南目的是帮助核医学医师和临床医师识别可能从177Lu-DOTA-IBA治疗中受益的患者,并提供详细的治疗程序、随访及管理流程。本指南强调通过多学科团队(multi-disciplinary team,MDT)以确保患者用药的最优化,尽力避免潜在的不良反应。此外,本指南亦强调在患方充分知情的基础上予以用药,且必须严格遵守国家相关政策及法规。
1 药物及其作用机制说明
1.1 药物说明
DOTA-IBA是一种双膦酸盐类化合物,含共价结合的螯合剂(DOTA),化学名为2,2',2''-(10-(2-((4-((3-羟基-3,3-二磷酰基丙基)(甲基)氨基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4, 7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸,分子量为706.6235。
177Lu-DOTA-IBA是DOTA-IBA用
177Lu标记后得到的产物,其化学结构如
图1所示。
177Lu-DOTA-IBA注射液是一种静脉给药的放射性药物,为无菌、无热原、透明、无色溶液,应当由经过专业培训并具备放射性核素安全使用和处理经验的医务工作人员使用和控制。
1.2 作用机制
DOTA-IBA主要作用于骨组织,177Lu可发射β-粒子进行内照射治疗。177Lu-DOTA-IBA通过前体分子DOTA-IBA精准靶向,利用放射性核素177Lu进行治疗。
2 适应症
177Lu-DOTA-IBA治疗肿瘤骨转移的适应症如下:①诊断明确的多发骨转移,骨显像证实骨转移病灶处显像剂浓聚;②原发性骨肿瘤未能手术切除、术后残留病灶或伴骨内多发转移者,骨显像证实病灶处显像剂浓聚;③治疗前1周内血红蛋白 > 90 g/L,白细胞 ≥ 3.5 × 109/L,血小板 ≥ 80 × 109/L。在没有合并弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的情况下,血细胞计数的下限可放宽至白细胞总数 > 2.5 × 109/L,血红蛋白 > 60 g/L,血小板 ≥ 60 × 109/L。
3 禁忌症
3.1 绝对禁忌证
妊娠或哺乳期患者。
3.2 相对禁忌证
177Lu-DOTA-IBA治疗骨肿瘤的相对禁忌症如下:①合并DIC或严重的骨髓造血功能障碍。②肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR) < 30 mL/min;③脊髓压迫和病理性骨折急性期患者;④ECOG评分 > 2分,预期生存短于8周;⑤骨扫描示超级骨显像。
4 治疗决策制定
建议患者治疗前进行MDT会诊,该团队至少应包括核医学医师、肿瘤科医师及对应原发肿瘤的专科医师。理想情况下,该团队还应包括1名疼痛科医师、1名放射科医师、1名心理学家和1名营养师。应设有专门的MDT会诊协调员,在会诊前收集患者详细的病史资料、实验室及影像学检查结果、患者问题(身体、心理和社会)及患者预期治疗目标。应在MDT会诊后决定是否使用177 Lu-DOTA-IBA治疗。
5 患者准备
治疗前1周内应行99mTc-亚甲基二膦酸盐(methylene diphosphonic acid,MDP)骨显像和/或68Ga-DOTA-IBA 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)用于治疗筛选并作为治疗反应评估的基线。治疗前1周内评估生命体征、血液学指标(血常规、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物、人绒毛膜促性腺激素)、心电图、卡氏评分(KPS,0 ~ 100)、疼痛评分[数字评分量表(NRS,0 ~ 10)]。
患者在治疗前均需签署知情同意书,且应完全理解知情同意书中的以下几点:①治疗的目的和结局;②潜在的不良反应;③治疗期间的随访管理。此外,需要为患者提供一份治疗手册,其中包括治疗信息、随访时间和关于预防措施的明确建议,以尽量减少对自己和他人的辐射。
6 给药流程
6.1 给药前注意事项
确认育龄期女性是否处于妊娠状态。叮嘱患者饮用足量的水,并输注0.9% NaCl溶液以确保全身充分水化。
6.2 给药剂量
177Lu-DOTA-IBA推荐给药剂量为1.11 GBq(30 mCi),经静脉给药,每6 ~ 8周给药1次,6 ~ 8次为1疗程。给药周期数取决于患者对治疗的反应以及不良反应发生情况,给药终点为治疗无效或出现不可接受的毒性。
6.3 静脉用药
使用注射泵或手动推动注射器在3 ~ 5 min内缓慢静脉推注177Lu-DOTA-IBA。给药完毕后,通过静脉导管推注 ≥ 10 mL的 0.9% NaCl溶液进行冲洗。给药前后需密切监测患者的生命体征和一般情况,包括疲劳、发热、恶心、呕吐、腹泻和食欲变化等。
6.4 给药后注意事项
叮嘱患者治疗后多饮水、尽可能排尿,以减少膀胱的辐射剂量。
7 辐射防护
177Lu-DOTA-IBA治疗的标准剂量为1.11 GBq,辐射剂量较低,可在门诊施行治疗。为最大限度地减少患者、医务人员、患者家属及公众的辐射暴露,在治疗中及治疗后,应严格遵循辐射防护相关规定、患者管理规范,并对患者进行后续的居家辐射防护指导。
建议患者在2 d内不与家属密切接触(< 1 m),在7 d内不与儿童及孕妇密切接触;7 d内不要进行性行为;与家人分开睡3 d,与儿童分开睡7 d,与孕妇分开睡15 d;育龄期患者在使用177Lu-DOTA-IBA治疗期间和最后一次用药后至少6个月内采取有效的避孕措施。
8 随访观察
给药后4、24、48 h进行全身单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT),或至少进行24 h全身扫描,必要时加做局部断层显像,提供药物定位及摄取强度的重要信息,可预测治疗效果及进行剂量学测定。
给药后3 d、1周、2周、4周和8周进行KPS评分和疼痛评分,并评估疼痛闪烁现象(治疗后疼痛强度的暂时加重)的发生情况及持续时间。
给药后1 ~ 2周、4周、8周通过临床和实验室随访评估血液学、胃肠道、肾脏、肝脏和其他不良事件的发生率。不良事件等级(G1 ~ 4)按照不良事件通用术语标准5.0版进行划分。
给药后8周行
99mTc-MDP骨显像或
68Ga-DOTA-IBA PET/CT评估影像学反应,使用MD Anderson标准
[24]评估治疗反应。
完成所有治疗周期后,应每3个月常规进行血常规、肝肾功检查,每3 ~ 6月复查骨扫描。根据患者的意愿和临床情况,酌情进行重复治疗。
9 安全性
一项涉及18例骨转移受试者的临床研究显示,在接受
177Lu-DOTA-IBA治疗后,仅1例受试者发生1级白细胞减少(发生率6%),未见其他不良反应
[10]。另一项前瞻性临床研究显示,
177Lu-DOTA-IBA治疗的血液系统不良反应发生率为15%,且主要为Ⅰ ~ Ⅱ级不良事件
[11]。泌尿系统不良反应的发生率较低(3.7%),主要表现为一过性肾小球滤过率降低和/或血清肌酐的升高,皆为Ⅰ ~ Ⅱ级不良事件,且2 ~ 6周可恢复至正常水平。此外,该研究观察到2例受试者出现轻度发热,2例受试者出现轻度疲劳,皆为初次治疗时发生。总体而言,
177Lu-DOTA-IBA治疗耐受性、安全性良好。
10 有效性
一项涉及18例骨转移受试者(17例具有疼痛症状)的临床研究显示,在接受
177Lu-DOTA-IBA治疗后,82%(14/17)受试者的骨痛得到缓解
[10]。8周复查
68Ga-DOTA-IBA PET/CT,结果显示3例患者部分缓解,1例疾病进展,14例疾病稳定。另一项前瞻性临床研究评估了
177Lu-DOTA-IBA用于肿瘤骨转移的疗效,结果显示首次接受治疗、再治疗和总治疗后的疼痛缓解率分别为82.5%、72.4%和79.3%;KPS的改善率分别为81.3%、60.6%和74.2%;影像学上部分缓解的发生率分别为24.6%、31.6%和27.1%,表明
177Lu-DOTA-IBA在骨转移受试者中具有较好止痛效果,可提高骨转移患者生活质量,并让部分受试者在影像学上得到改善
[11]。
11 疼痛管理
骨转移患者疼痛管理是需要重点考虑的内容,应遵循世界卫生组织(World Health Organization,WHO)镇痛三阶梯原则给予镇痛药,即按时给药、按阶梯给药、用药个体化
[25]。此外,一项
177Lu-DOTA-IBA的临床研究显示,约16.8%(18/107)的受试者在接受
177Lu-DOTA-IBA治疗后会经历疼痛闪烁现象,通常在治疗后1 ~ 3 d疼痛加重,大部分7 ~ 10 d可自行缓解
[11]。建议在疼痛闪烁现象期间,酌情调整镇痛药用量。
12 不良反应管理
12.1 骨髓毒性
在177Lu-DOTA-IBA治疗前和治疗期间,需密切监测血常规。若出现骨髓抑制的任何症状,如疲倦、虚弱、皮肤苍白、呼吸急促、出血、瘀青等,或出现感染体征,如发热、寒战、头痛、咽喉痛等,应及时就诊。此外,应根据骨髓抑制的严重程度,暂停、减少剂量或永久停用177Lu-DOTA-IBA,并对患者进行相应的临床治疗。
12.2 肾脏毒性
177Lu-DOTA-IBA引起肾脏毒性的风险较小,但在治疗期间,仍需监测肾功能。若发生肾脏毒性症状,例如排尿次数减少和/或尿量减少,应及时就诊。此外,应根据肾脏毒性的严重程度,暂停、减少剂量或永久停用177Lu-DOTA-IBA,并对患者进行相应的临床治疗。
12.3 肝脏毒性
177Lu-DOTA-IBA引起肝脏毒性的风险较小,但在治疗期间,仍需监测肝功能。若发生了肝脏毒性的症状,例如乏力、纳差、黄疸等,应及时就诊。此外,应根据肝脏毒性的严重程度,暂停、减少剂量或永久停用177Lu-DOTA-IBA,并对患者进行相应的临床治疗。
12.4 剂量调整
使用
177Lu-DOTA-IBA出现不良反应时的推荐剂量调整见
表1。不良反应的调整方案包括暂时中断给药、剂量减少及永久停用
177Lu-DOTA-IBA治疗。如果由于不良反应导致的治疗延迟时间 ≥ 16周,必须停用
177Lu-DOTA-IBA治疗。一次
177Lu-DOTA-IBA的剂量可能减少33.3%至740 MBq(20 mCi),如果剂量减少后患者有进一步的不良反应需要额外减少剂量,停用
177Lu-DOTA-IBA治疗。
13 其他考虑和展望
13.1 177Lu-DOTA-IBA 给药剂量
根据前期文献报道及专家意见,本指南推荐单次给药剂量为1.11 GBq。然而,有文献报道
177Lu-DOTA-IBA的平均最大安全注射活性为4.26 GBq(不超过限制器官红骨髓2 Gy的阈值)
[10],远高于本指南推荐剂量。因此,本指南推荐的给药剂量可能不适用于所有情况,医师在临床实践中可酌情调整。此外,研究者们应开展大规模的多中心临床试验进一步探讨
177Lu-DOTA-IBA的个体化最佳给药剂量。
13.2 225Ac-DOTA-IBA
α核素
225Ac由于长半衰期、高传能线密度而被认为是靶向α治疗的候选者
[26-28]。
225Ac-DOTA-IBA在临床实践中已用于多发骨转移肿瘤患者的治疗,且显示出了可观的疗效及巨大的临床潜能
[29]。然而相关报道有限,
225Ac-DOTA-IBA治疗超出了本指南的范围,将在未来的更新中进行讨论。
14 编写专家
陈 跃 西南医科大学附属医院核医学科/核医学与分子影像四川省重点实验室/靶向放射性药物创制实验室/西南医科大学核医学研究所
张春银 西南医科大学附属医院核医学科/核医学与分子影像四川省重点实验室/靶向放射性药物创制实验室/西南医科大学核医学研究所
徐婷婷 西南医科大学附属医院核医学科/核医学与分子影像四川省重点实验室/靶向放射性药物创制实验室/西南医科大学核医学研究所
王 为 西南医科大学附属医院核医学科/核医学与分子影像四川省重点实验室/靶向放射性药物创制实验室/西南医科大学核医学研究所
张小玲 西南医科大学附属医院核医学科/核医学与分子影像四川省重点实验室/靶向放射性药物创制实验室/西南医科大学核医学研究所
张建文 西南医科大学附属医院肿瘤科
李 波 西南医科大学附属医院肝胆外科
刘 京 西南医科大学附属医院泌尿外科
李 忠 西南医科大学附属医院骨与关节外科
黄毅岚 西南医科大学附属医院药学部
李 翔 Division of Nuclear Medicine, Department of Biomedical Imaging and Image-guided Therapy, Vienna General Hospital, Medical University of Vienna
薛 嵩 Division of Nuclear Medicine, Department of Biomedical Imaging and Image-guided Therapy, Vienna General Hospital, Medical University of Vienna
文思杰 Division of Nuclear Medicine, Department of Biomedical Imaging and Image-guided Therapy, Vienna General Hospital, Medical University of Vienna
庞 华 重庆医科大学附属第一医院核医学科
黄定德 陆军军医大学西南医院核医学科
陈晓良 重庆大学附属肿瘤医院核医学科
程祝忠 四川省肿瘤医院核医学科
徐 浩 暨南大学附属第一医院核医学科
赵新明 河北医科大学第四医院核医学科
韦智晓 广西医科大学第一附属医院核医学科
刘建军 上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科
同位素及药物国家工程研究中心同位素及药物创新基金项目(TWSCX-2023-CXJJ-3-1)
甘肃省科技重大专项(23ZDFA014)