¹⁷⁷Lu标记PSMA配体前列腺癌诊疗一体化实施方案

Integrated Implementation of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA Ligand for Prostate Cancer Diagnosis and Treatment

摘要

基于前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen， PSMA）的放射性配体疗法（radio ligand therapy，RLT）在欧美国家已被证实具有显著的治疗潜力，可为经新型内分泌治疗和化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者带来明显的生存获益。该技术体系的核心为核医学肿瘤诊疗一体化，即将分子成像与放射性核素内放射治疗有机结合。首先，通过精准的分子显像诊断技术实现疾病“精准诊断”，明确疾病分子靶点的分布；然后，利用放射性药物针对疾病靶点分布进行“核素精准靶向治疗”。通过这一原理，放射性同位素可精准作用于肿瘤细胞，最大限度抑制肿瘤生长，同时显著减少内放射治疗副作用。核医学精准诊疗一体化在前列腺癌及其他肿瘤诊疗中展现出巨大的应用潜力，尤其为那些传统治疗方法难以奏效的肿瘤疾病提供了新的治疗策略。本文就¹⁷⁷Lu标记PSMA配体（¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT）前列腺癌诊疗一体化实施方案进行介绍与述评，以供即将开展¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT核素治疗的单位参考。展望未来，核医学精准诊疗一体化有望成为多种恶性肿瘤的常规疗法，为肿瘤患者带来新的希望。

Abstract

Radioligand therapy （RLT） based on prostate-specific membrane antigen （PSMA） has been shown to have significant therapeutic potential in Europe and the United States， providing a significant survival benefit for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC） after novel endocrine therapy and chemotherapy. The core of this technology system is the integration of nuclear medicine and tumor diagnosis and treatment， which combines molecular imaging with radionuclide internal radiation therapy. Firstly， precise molecular imaging diagnostic technology is used to achieve accurate diagnosis of diseases and clarify the distribution of disease molecular targets. Then， using radiopharmaceuticals to target the distribution of disease targets for precise nuclear targeted therapy. Through this principle， radioactive isotopes can precisely target tumor cells， suppress tumor growth to the maximum extent， and significantly reduce the side effects of internal radiation therapy. The integration of precision diagnosis and treatment in nuclear medicine has shown great potential in the diagnosis and treatment of prostate cancer and other tumors， especially providing new treatment strategies for tumor diseases that are difficult to treat with traditional methods. This article introduces and reviews the implementation of ¹⁷⁷Lu-labeled PSMA ligand （¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT） prostate cancer diagnostic and therapeutic integration for the reference of the units that are going to carry out ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT nuclide therapy. In the future， the integration of nuclear medicine precision diagnosis and treatment is expected to become a routine therapy for many malignant tumors， bringing new hope to tumor patients.

关键词

前列腺癌 / 前列腺特异性膜抗原 / 放射性配体疗法 / 诊疗一体化 / 多学科门诊 / 实施方案

Key words

Prostate cancer / Prostate specific membrane antigen / Radioligand therapy / Theranostics / Multi-disciplinary outpatient clinic / Implementation Programme

西南医科大学附属医院核医学团队于2016年开展¹⁷⁷Lu放射性药物临床转化，2021年开展²²⁵Ac放射性药物临床转化，在核医学精准诊疗一体化中积累了较为丰富的临床经验。目前，核素治疗量跻身全国前列，能开展多种放射性药物诊疗一体化项目，特别是陈跃教授团队创新研发的诊疗一体化核药⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-TBM-001，为骨转移患者减少痛苦带来了希望。本文将分享西南医科大学附属医院核医学科团队在前列腺癌靶向放射性配体疗法（¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT）临床转化中的经验，希望能为国内即将开展此疗法的单位提供参考，进一步促进核素诊疗一体化技术的进步与发展。

1 基本概念

1.1 诊疗一体化

应用不同诊疗核素探针（或称为放射性药物）将显像诊断与内照射治疗相结合，从而达到可视化诊断与精准治疗一体的目的，即应用诊断性放射性药物进行分子成像显示机体内的病灶，利用病灶也能摄取标记的治疗性放射性药物的原理，通过核素内照射治疗已发现的病灶，实现精准个体化诊疗。目前代表性的诊疗一体化技术主要指：⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac-PSMA用于转移性前列腺癌诊治、⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac-奥曲肽（类似物）用于神经内分泌肿瘤诊治等。

1.2 靶向放射性配体疗法

前列腺癌细胞表达前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA），因此可以通过PET/CT对PSMA阳性的肿瘤细胞进行特异性显像。镥-177（¹⁷⁷Lu）可标记PSMA（¹⁷⁷Lu-PSMA），释放β射线杀伤肿瘤，对PSMA阳性的前列腺癌细胞具有较好的安全性和疗效，即靶向放射性配体疗法（radio ligand therapy, RLT）^[1-2]。

2 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT使用范围

2.1 适应症

对于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT的适应症如下：①根据诊疗一体化原理，PSMA PET/CT阳性的mCRPC患者是接受¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT核素治疗的必备条件；②根据EANM/SNMMI指南推荐，既往接受至少1种雄激素受体通路抑制剂（androngen recepter pathway inhibitor，APRI）（如恩扎卢胺或阿比特龙）和至少1种含紫杉烷类化疗方案（如多西他赛）治疗后进展的患者是目前国外获批的适应症，强烈推荐使用¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT；③根据EANM/SNMMI指南推荐，既往接受至少1种ARPI（如恩扎卢胺或阿比特龙）和多西他赛治疗后进展的PSMA阳性mCRPC，但仍有可能接受卡巴他赛治疗的候选患者，也推荐使用¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT^[3-5]；④根据EANM/SNMMI指南推荐，既往接受至少1种ARPI（如恩扎鲁胺或阿比特龙），但尚未接受过紫杉烷类化疗方案治疗后进展的PSMA阳性mCRPC患者，美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）近期已批准在化疗前的早期使用^{[4, 6-8]}；⑤根据EANM/SNMMI指南推荐，内分泌药物失效、不能耐受化疗且无明确禁忌症的mCRPC患者，可使用 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT治疗。

面对复杂的临床环境和患者诉求，对于超出以上EANM/SNMMI指南推荐的¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT使用场景，在充分医患沟通的基础上，根据患者具体病情，经过多学科门诊（multi-disciplinary team, MDT）讨论，¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT疗法可酌情使用，但需做出一些治疗转化探索，例如转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)、寡转移前列腺癌(oligo metastatic prostate cancer，OMPC)等。

2.2 禁忌症

对于mCRPC患者，¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT的禁忌症如下：①美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分 > 2分；②患者预期生存期 < 6个月；③治疗前1周内白细胞计数 > 2.5 × 10⁹/L；中性粒细胞计数 > 1.5 × 10⁹/L；血小板计数 > 75 × 10⁹/L；肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR） > 30 mL/min；肌酐 < 2倍正常值上限；氨基转移酶 < 5倍正常值上限。

3 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT围治疗期管理

在进行放射性核素治疗时，首先需要考虑病人的用药安全，其次需要考虑医务人员的防护以及对周围环境和公众的影响。

3.1 治疗前管理

3.1.1 住院管理

拟治疗患者需经过治疗前肿瘤一体化MDT评估，符合要求后登记入院，收治于符合辐射防护条件的同位素病房且由核医学医师管理。建立健全同位素病房的“三级医师负责制度”，医护分工明确，保证医疗工作准确和快速进行。根据同位素病区医护人员配置，建议对患者全流程管理。放射性核素治疗前应向病人及家属说明¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT核素治疗的特殊性、优点及缺点、治疗过程中的注意事项、可能发生的毒副作用和并发症等。治疗前知情同意书需要关注治疗方案、治疗获益与治疗风险、预期的花费等。患者或其委托人应在充分理解核素治疗的基础上签署知情同意书，同时应遵守医院和核医学科的规章制度。

3.1.2 综合评估

收集患者一般资料、既往治疗、用药情况、治疗前1周影像检查。治疗前1周血液检验（如：血常规、肝肾功能、电解质、心肌损伤标志物、凝血功能、肿瘤标志物、输血前检查等），全面了解患者治疗前多器官功能。

3.1.3 治疗计划制定

前列腺癌患者自然病程有差异，治疗前应进行全面综合的临床评估，制定个体化治疗决策。放射性药物剂量和治疗周期等须经过严格规划、优化和验证。在患者身体允许的情况下，推荐标准剂量为740 MBq（200 mCi），间隔（8周 ± 2周），治疗4次。根据第2次、第4次治疗后8周疗效评估结果，可将治疗疗程延长为6次。具体剂量及治疗周期，由具有5年以上核医学同位素治疗工作经验的主治医师制定，并由其上级医师（副主任医师或以上职称）审定^[6]。

3.1.4 多学科门诊

开设肿瘤诊疗一体化MDT，邀请多个临床科室（肿瘤科、泌尿外科、肝胆外科、放射科、消化内科、病理科等）参与诊疗一体化治疗决策，高效提升放射性药物诊疗服务能力，进一步提高医疗质量和保障医疗安全。在MDT过程中，将围治疗期患者病史、显像及近期检验结果等进行综合评估和讨论，打破学科壁垒，做好围治疗期多学科沟通，提倡患者共管模式，提高患者满意度，更好的促进个体化核素治疗计划的制定。其中治疗前影像学评估推荐完善¹⁸F-FDG和PSMA双PET/CT和/或PET/MRI，获取患者疾病的分子影像特征，有效指导放射性核素治疗^[9]。

3.2 治疗管理

¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT治疗方案实施具体工作内容包括患者水化、给药途径、治疗剂量核对等方面^[10]。治疗前主治医师对患者病情及个体化治疗方案进行再次核对后，负责治疗方案具体实施的医师、护士、化学师等均应在实施治疗单上反复核对并签字确认。治疗期间，血常规及肝肾功能出现异常，建议及时到院处理，延缓或中止核素治疗计划。

3.2.1 给药途径

推荐¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT通过微量注射泵泵入，泵速60 mL/h，时间20 min，精确、微量、均匀、持续地输注。用药结束后使用 > 50 mL注射用生理盐水冲管。

3.2.2 药物清除

为了让肾脏尽快清除药液，建议心肺功能良好的患者在治疗后的1 ~ 2 d适当增加饮水和排尿次数，减轻辐射剂量。根据患者病情，可个体化应用利尿剂。

3.2.3 用药管理

建议在¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT治疗期间可继续使用内分泌治疗和双膦酸盐/地舒单抗治疗，也可经MDT协助调整个体化治疗方案。对于心血管风险较低的患者，可于治疗前1 h开始静脉滴注500 ~ 1000 mL注射用生理盐水，30 滴/min。治疗前1 ~ 2 h可使用昂丹司琼片/口溶膜预防性止吐。部分患者（如存在颅内、脊柱转移或可能导致肿胀、梗阻风险的病灶）可于治疗当天开始口服糖皮质激素预防治疗期不良反应的发生，建议口服醋酸泼尼松10 mg，分2次餐后服用，持续3 d。

3.3 治疗后管理

由同位素病区上级医师准予患者出院。出院证明书/出院小结内容应包含患者基本信息、基本病史、治疗日期、放射性核素种类和剂量、出院时患者一般状态、院外随访细节和下一次治疗时间等信息。

3.3.1 随访管理办法

倡导建立以患者为中心的治疗模式，推荐同位素病区提供治疗后手册等书面指导，帮助患者建立出院后居家及常住地自我管理水平及风险意识。探索切实可行的患者自报告结局（patient-reported outcomes, PROs），让患者对自身健康状况、功能状态及治疗感受等进行报告，实现¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT围治疗期全周期管理模式。患者随访期间报告的健康状况（即疲劳、疼痛、体力、血液毒性等）是决定继续治疗的关键参数。

推荐每2 ~ 3周定期检查血常规，例如治疗后第2、4、8周，直到每个周期治疗后的第8周。建议治疗后第4周结束行血清PSA检测，得出个体化PSA倍增时间（PSA doubling time，PSADT）等动力学参数，作为评价疗效的参考指标之一。当随访过程中，血清PSA增长 > 25%，推荐采用PSMA PET/CT显像进行再分期。

推荐两次治疗间隔期间检测患者的肝肾功能。若GFR < 30 mL/min、肌酐 > 2倍正常值上限、氨基转移酶 > 5倍正常值上限时，应立即对症处理并终止核素治疗计划。

建议在第2个治疗周期的6 ~ 8周后进行PSMA PET/CT及¹⁸F-FDG PET/CT 双扫，通过肿瘤诊疗一体化MDT对患者疗效评价做出合理解释并完成疾病再分期。

3.3.2 不良事件管理办法

建议使用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版本对随访期间患者血液学指标做出合理解释并记录。若在随访期间，发现3级或4级的急性血液学毒性，比如贫血、白细胞减少或中性粒细胞减少、血小板减少等，应采取相应的措施。对于白细胞及中性粒细胞减少症，允许使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）；对于贫血，可根据患者贫血程度及原因给予输血、促红细胞生成素、补铁治疗；对于血小板减低者，可按照常规升血小板方案对症处理。若在随访期间，发现消化系统功能紊乱、疲劳、电解质或代谢异常等，可适当延缓下一次治疗计划的实施。

部分患者在治疗后会出现轻微口干的症状，可行唾液腺显像评估双侧唾液腺功能，叮嘱患者少量多次饮水缓解症状。如果口干症状持续或随着治疗次数增多进一步加重，建议进一步检查明确诊断后调整用药，必要时需使用糖皮质激素。肿瘤相关疼痛加重可能会在治疗后的第1 ~ 2周内出现，可以暂时使用药物镇痛。

4 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT疗效评价

推荐采用PERCIST1.0疗效评价标准，获取一系列代谢参数，例如：肝脏瘦体重标准化摄取平均值（mean standardized uptake value normalized by lean body mass，SUL_mean）、最活跃病灶瘦体重标准化摄取峰值（SUL_peak）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）、肿瘤糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）等^[11]。

根据结果，将肿瘤疗效分为四个等级：①完全代谢缓解(complete metabolic response，CMR)：所有病灶FDG代谢程度均低于肝脏/主动脉参考区，没有肉眼可见的代谢增高灶，并且与基线检查相比，没有新增病灶。 ②部分代谢缓解(partial metabolic response，PMR)：与基线检查相比，病灶SULpeak下降至少30%且SUL绝对值下降至少0.8。③疾病代谢进展(progressive metabolic disease，PMD)：与基线检查相比，病灶SULpeak升高至少30%且SUL绝对值上升至少0.8；或病灶TLG升高75%；或有新增病灶。 ④疾病稳定(stable metabolic disease，SMD)：除CMR，PMR及PMD以外的状态。

5 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT耐药升级方案

¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT在临床实践中的表现鼓舞人心，但约30%的前列腺癌患者疗效不佳或被宣告治疗失败。对¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT耐药的情况下，²²⁵Ac-PSMA可作为升级方案应用。²²⁵Ac-PSMA靶向α疗法可应用于PSMA PET/CT表现为“超级显像”的患者，α粒子具有更高的线性能量传递，较短的组织穿透范围在骨髓浸润的情况下可能会转化为杀伤PSMA阳性病灶更有利的超微剂量。目前，已有不少文献报道过²²⁵Ac-PSMA对mCRPC患者治疗的安全性及疗效评估^[12-16]。本团队也在运用²²⁵Ac-PSMA治疗前列腺癌方面做出了小队列的治疗探索，结果表明²²⁵Ac-PSMA对于mCRPC患者耐受性良好且治疗有效，我们将在未来的临床实践中积累更多的应用经验^[12]。

6 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT与内分泌治疗

在接受¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT前，部分患者已行手术去势并开始内分泌治疗。目前建议患者在接受¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT时，继续维持内分泌治疗的规律使用，其与核素内放射协同使用的疗效有待进一步大样本数据的总结和验证。2024年ENZA-p Ⅱ期临床研究结果也提示将恩扎卢胺与¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT联合用药能有效提高PSA无进展生存率，这为mCRPC患者的抗癌活性增强提供了证据，未来将在转移性前列腺癌患者中更广泛地进一步评估内分泌疗法与¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT协同治疗的价值^[17-19]。

7 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT与手术治疗

临床实践中发现，部分初始治疗时失去手术机会的前列腺癌患者，经过¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT治疗后疗效评价提示肿瘤负荷降低，经过多学科会诊评估及讨论，可降期转化重新获得手术机会。¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT有望成为术前新辅助治疗的一种方法，能否被广泛应用仍需要进一步验证。

8 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT与其他抗肿瘤方法

基因检测可以筛选转移性前列腺癌是否存在基因突变，同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）基因中BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2和PALB2为主要受影响的基因。对于有基因缺陷的患者，可在¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT周期中使用对应的靶向药物进行针对性治疗，但需对患者的血常规、肝肾功能等血液指标进行监测^[20-21]。

9 小结与展望

前列腺癌细胞可表达PSMA，因此可以通过PSMA PET/CT对PSMA阳性的肿瘤细胞进行特异性显像。¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT通过释放β射线对PSMA阳性的前列腺癌细胞具有较好的安全性和疗效。2022年3月，¹⁷⁷Lu-PSMA-617获得美国FDA批准上市，用于治疗既往经雄激素受体通路抑制剂和紫杉类化疗后进展且PSMA阳性的mCRPC患者。本文汇总了西南医科大学附属医院核医学团队¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT诊疗一体化治疗前列腺癌临床转化中的实施方案。该方案简明扼要，实用性极强，可为即将开展¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT核素治疗的单位临床实践提供参考。展望未来，核医学精准诊疗一体化有望成为多种恶性肿瘤的常规疗法，能为肿瘤患者带来新的希望。

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基金资助

泸州市应用基础研究科技计划项目(2023JYJ057)