¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗前列腺癌骨转移患者的疗效和安全性

Efficacy and Safety of ¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA Therapy for Bone Metastases in Prostate Cancer

摘要

目的 探讨¹⁷⁷Lu-DOTA-伊班膦酸（ibandronate，IBA）在前列腺癌骨转移患者治疗中的疗效和安全性。 方法 回顾性分析了2022年7月至2024年5月，在西南医科大学附属医院接受¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗的12例前列腺癌骨转移患者的临床数据。治疗前后注射⁶⁸Ga-DOTA-IBA，利用正电子发射断层显像 /X 线计算机体层成像仪（PET/CT）进行显像，采用改良后的PET 评价标准1.0（PERCIST 1.0）评估分子影像学反应，采用不良事件通用术语标准5.0版（CTACE 5.0）进行毒性评估，采用临床疼痛评估工具NRS评分了解患者治疗前后疼痛分级。 结果 患者年龄范围为56 ~ 86岁，平均年龄（72.58 ± 8.36）岁。⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT显像示，12例患者中未见完全缓解（complete remission，CR）病例、6例达到部分缓解（partial response，PR）、3例达到疾病稳定（stable disease， SD）、3例疾病进展（progressive disease，PD），疾病控制率（disease control rate，DCR）为75%。所有患者的白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、肌酐（creatinine，Crea）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）在治疗前后差异均无统计学意义（P > 0.05）。未观察到Ⅲ / Ⅳ级血液学或肝肾毒性。 结论 ¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA是治疗前列腺癌骨转移的一种具有前景的选择方法，且耐受性与安全性良好。

Abstract

Objective To evaluate the safety and efficacy of ¹⁷⁷Lu-DOTA-ibandronate （IBA） in treating prostate cancer patients with bone metastases. Methods This retrospective analysis examined clinical data from twelve prostate cancer patients with bone metastases who received ¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA treatment at the Affiliated Hospital of Southwest Medical University between July 2022 and May 2024. Pre- and post-treatment imaging was conducted using ⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT scans， and molecular imaging responses were assessed according to PERCIST 1.0 criteria. Adverse events were evaluated using CTCAE version 5.0， while pain levels were measured using the Numerical Rating Scale （NRS）. Results The age range of the patients was 56 ~ 86 years with a mean age of （72.58 ± 8.36） years. Molecular imaging via ⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT revealed that out of 12 patients， no complete remission （CR）， 6 achieved partial response （PR）， three had stable disease （SD）， and three experienced progressive disease （PD）， resulting in a disease control rate （DCR） of 75%. In all patients， there were no statistically significant differences in white blood cell （WBC） count， hemoglobin （Hb）， platelet （PLT）， creatinine （Crea）， glomerular filtration rate （GFR）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， and aspartate aminotransferase （AST） before and after treatment （P > 0.05）. No grade Ⅲ / Ⅳ hematologic or hepatorenal toxicities were observed. Conclusions ¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA is a promising option for the treatment of bone metastases from prostate cancer and is well tolerated with a favorable safety profile.

Graphical abstract

关键词

前列腺肿瘤 / 骨转移 / 同位素标记 / ¹⁷⁷Lu / 伊班膦酸

Key words

Prostate cancer / Bone metastasis / Isotope labeling / ¹⁷⁷Lu / Ibandronate

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，也是男性癌症相关死亡的第二大原因^[1-2]。早期前列腺癌的治疗策略包括手术治疗、化疗和去势治疗等。进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）时，通常伴有骨转移，目前传统治疗手段尚不能治愈，因此骨转移是晚期前列腺癌患者死亡的主要原因^[3-4]。核医学技术在骨转移瘤的诊断、分期和放射性核素靶向治疗中发挥着关键作用。双膦酸盐对骨具有很强的亲和力，在骨骼疾病的诊断和治疗中的价值已在多项研究中被证实^[5-9]。伊班膦酸(ibandronate，IBA)是第三代双膦酸盐，可使用双功能螯合物DOTA连接¹⁷⁷Lu核素形成放射性核药¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA。¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA的放射化学纯度达到98%以上，血液清除快，软组织吸收低，主要通过泌尿系统排泄，持续聚集在骨骼中，具有良好的生物性能和安全性^[10]。¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA是一种新型治疗选择，在前列腺癌骨转移患者中已取得初步成果^[10-11]。骨髓抑制是¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA的主要不良反应。既往研究对肾脏、红骨髓、皮质骨矿物表面、骨小梁骨矿物表面、膀胱内容物和身体的其他部分进行了剂量学计算，发现红骨髓为剂量限制器官，¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA给药活性水平相对安全^[12]。为推广和提升¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA的临床应用价值，本文就¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗前列腺癌患者晚期骨转移的疗效和安全性进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2022年7月至2024年5月在西南医科大学附属医院接受¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗的12例前列腺癌骨转移患者。纳入标准：①美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分均 ≤ 2分；②WBC计数 > 2.0 × 10⁹/L，Hb > 80 g/L，PLT > 75 g/L；③肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR） > 50 mL/min， 肌酐（creatinine，Crea） < 130 μmol/L，总胆红素（total bilirubin，TBIL） < 正常上限3倍，白蛋白 > 30 g/L；④⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT提示病灶已发生骨转移，肿瘤组织及转移灶有显著显像剂摄取（摄取水平高于肝脏）；⑤经病理确诊为前列腺癌，在接受其他标准治疗或¹⁷⁷Lu-PSMA靶向治疗后仍出现疾病进展。排除标准：①存在不良事件通用术语标准5.0版（CTACE 5.0）定义的尿路梗阻和骨髓抑制；②拒绝签署知情同意书。本研究经西南医科大学附属医院伦理委员会审核批准（批号：KY2022114）。

1.2 ⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT显像

治疗前后进行⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT图像采集，按照标准流程进行给药和扫描。⁶⁸Ga-DOTA-IBA注射剂量为1.85 MBq/kg。患者需要在PET/CT扫描前排尿，无需其他特殊准备。PET/CT扫描于静脉给药约90 min后进行。常规进行全身低剂量CT扫描以进行病灶定位和PET衰减校正。PET成像数据被传输至后处理工作站（R002版，uWS-MI；联影医疗），以供影像医师进行诊断。

1.3 ¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗及随访

¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA为静脉用药，给药前后患者接受1 L生理盐水静脉水化。固定给药剂量30 mCi。给药后记录血压、体温、脉搏等生命体征，监测患者24 h内任何急性不良事件（疼痛、呕吐、恶心等）。治疗后1 d进行¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA SPECT/CT扫描，以观察骨病灶对药物的吸收情况。治疗后7 ~ 12 d及6 ~ 8周复查血常规、肝肾功、电解质等。

1.4 短期毒性和疗效评价

利用注射¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA后4 ~ 8周患者的血常规检查、肝功能、肾功能等血液生物标志物与基线进行比较，根据CTACE 5.0评估一般毒性和不良反应并进行分级。

基于分子成像的反应，使用稍作修改的PERCIST 1.0对检测到的病灶进行治疗反应评估。所有骨骼转移均结合计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、融合PET/CT结果等进行识别和仔细定位。选择放射性摄取最高的病灶（n ≤ 5）并测量其标准摄取值峰值(standard uptake value peak, SULpeak），与基线⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT进行比较，根据SULpeak的前后百分比变化评估功效。结果分类如下：完全缓解（complete response，CR），可测量的靶病灶代谢活性消失；部分缓解（partial response，PR），可测量目标病变的SULpeak降低至少30%；疾病进展（progressive disease，PD），SULpeak增加超过30%或出现新病灶；疾病稳定（stable disease， SD），即存在既不满足PR也不满足PD的病变；疾病控制率（disease control rate，DCR），达到PR 的患者与纳入研究总人数之比。通过ECOG评分评估患者治疗前后体力状态。

1.5 统计学处理

采用IBM SPSS 26.0软件对数据进行统计描述及分析。定性资料以频数（n）和比（%）表示。对¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA治疗前后WBC、Hb、PLT、Crea、GFR、TBIL、ALT、AST行fisher检验，P < 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

12例前列腺癌骨转移患者年龄56 ~ 86岁，平均年龄（72.58 ± 8.36）岁。所有患者均有内分泌治疗史，部分患者治疗前接受过手术切除（2/12）、靶向治疗（1/12）、化疗（9/12）、⁸⁹Sr治疗（1/12）及¹⁷⁷Lu-PSMA治疗（1/12）。所有患者的⁶⁸Ga-DOTA-IBA PET/CT显像结果均提示病灶已发生骨转移，肿瘤组织及转移灶有显著显像剂摄取（摄取水平高于肝脏）。

2.2 不良反应

注射¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA药物后，未观察到患者出现早期毒性及不良反应，未观察到心率、血压或体温等基本生命体征的显著变化。根据CTCAE 5.0评估¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA治疗期间的治疗相关不良事件，见表1。12例患者中，治疗前出现1例WBC降低（Ⅱ级）、9例Hb降低（8例Ⅰ级、1例Ⅱ级）、4例GFR降低（1例Ⅰ级、3例Ⅱ级）；治疗后出现1例Hb明显降低（Ⅲ级），其余患者均未出现Ⅲ/Ⅳ级血液学、肾脏或肝脏毒性。治疗前后WBC、Hb、PLT、Crea、GFR、TBIL、ALT、AST，，差异均无统计学意义（P > 0.05）。

2.3 疗效分析

根据NRS评分标准，9例患者疼痛缓解，3例患者疼痛稳定，见表2。根据稍微修改的PERCISIT 1.0标准，分析每个患者的目标病变测量值和SULpeak变化百分比。12例患者治疗后 ⁶⁸Ga⁃DOTA⁃IBA PET/CT显示，无患者达到CR；6例患者达到PR；3例患者达到SD；3例患者达到PD；DCR为75%。治疗后，8例患者体力评分稳定，4例患者体力评分下降。83岁确诊前列腺癌后接受了内分泌治疗、化疗、靶向治疗仍出现疾病进展，伴有骨转移的男性患者见图1，接受¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA治疗后病灶数目减少，且显像剂摄取减低，达到PR。

3 讨论

大约90%晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者会发生骨转移,导致病理性骨折或脊髓压迫进而引起疼痛，使患者生活质量恶化^[13-15]。对于局限性骨转移病灶，局部放疗可有一定的镇痛作用，但出现广泛的骨转移灶时，常规的手术、放疗、化疗、内分泌治疗等手段常常不能缓解骨痛^[16-18]。寻找治疗恶性肿瘤骨转移和骨痛的药物，提高晚期肿瘤患者生活质量尤为重要。

目前最常见的用于骨痛缓解的放射性药物是 ⁸⁹SrCl₂和¹⁵³Sm-EDTMP^[19]。锶-89（⁸⁹Sr）是一种β发射核素，半衰期为50.5 d，最大β能为1.463 MeV,组织范围为8 mm，是第一个用于缓解骨骼疼痛和抑制骨转移进展的放射性核素^[20-21]。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1993年批准⁸⁹SrCl₂用于临床骨转移治疗。¹⁵³Sm-EDTMP发射中等能β粒子和γ光子，物理半衰期为46.3 h，于1997年获得FDA批准^[22]。²²³RaCl₂是最新的放射性药物，于2013获得FDA批准用于治疗mCRPC引起的疼痛性骨病变^[23-24]。²²³Ra是一种类似于钙离子的α发射放射性同位素，在骨骼中积累并靶向成骨细胞转移部位。α辐射具有较短的射程（最大值 < 10 μm），但每个轨迹长度可提供高能量；副作用轻微，主要以胃肠道为主，骨髓抑制程度相比于其他药物最低^[25]。

¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA是首个国内自主研发治疗骨转移的药物，结合⁶⁸Ga⁃DOTA⁃IBA 可精准靶向诊断骨转移病灶并且进行治疗，实现诊疗一体化，已在多个病种的骨转移上取得了良好的诊治效果^[26-29]。¹⁵³Sm在发射β射线同时发射能量为103 Kev的γ射线，也可以进行骨显像观察治疗时药物在体内的分布情况，但是单光子显像图不如正电子显像图分辨力高，图像质量差^[30]。LI等^[12]研究¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA在人体的剂量学和体内分布情况，结果表明¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA的临床给药活性水平相对安全，与本研究结果相似。

本研究纳入12名均有多发骨转移且肿瘤代谢高的患者，不适合手术、放疗和内分泌治疗等常规治疗，使用¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA治疗后，6例患者达到了PR；3例患者达到了SD；3例患者达到了PD，DCR为75%；9例患者NRS评分下降，说明¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA药物治疗后疼痛得到部分缓解。THAPA等^[25]的研究也发现，¹⁵³Sm-EDTMP治疗后，75%患者疼痛得到缓解，说明¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA与¹⁵³Sm-EDTMP的缓解骨痛效果相当。此外，在¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA治疗和随访期间，没有患者出现Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性以及肝肾功能损害，与先前相关的研究结果一致，说明低剂量注射具有良好的疗效和安全性^[26]。

4 结论与启示

本研究表明¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA对晚期mCRPC患者多发骨转移治疗有效，且耐受性良好。但本研究队列小，且为单中心研究，可能存在患者选择偏倚，未来需要更多的、更大规模的前瞻性研究验证¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA的有效性与安全性。此外，本研究关注的是短期疗效和安全性，存在局限性，后续研究将进一步延长观察时间，以评价¹⁷⁷Lu⁃DOTA-IBA治疗晚期mCRPC患者的远期疗效。

参考文献

[1] SIEGEL R L, GIAQUINTO A N, JEMAL A. Cancer statistics, 2024 [J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(1): 12-49.

[2] 冉标, 王普泽, 杨嘉豪, 等. 转移性前列腺癌的精准治疗前沿进展 [J]. 西部医学, 2024, 36(06): 931-6.

[3] ZHANG X. Interactions between cancer cells and bone microenvironment promote bone metastasis in prostate cancer [J]. Cancer Commun (Lond), 2019, 39(1): 76.

[4] 段云, 康钰龄, 郑虹蕾, 等. fPSA%、PSAD、proGRP水平对前列腺癌及骨转移的诊断价值 [J]. 西部医学, 2021, 33(04): 605-10.

[5] JIN W, ZHAO R, WANG R, et al. Theranostic Agent Targeting Bone Metastasis: A Novel [(68)Ga]Ga/[(177)Lu]Lu-DOTA-HBED-bisphosphonate [J]. J Med Chem, 2024, 67(6): 4793-803.

[6] ZHA Z, WU Z, CHOI S R, et al. A New [(68)Ga]Ga-HBED-CC-Bisphosphonate as a Bone Imaging Agent [J]. Mol Pharm, 2020, 17(5): 1674-84.

[7] HASSAN H, OTHMAN M F, RAZAK H R A. (18)F-labeled Bisphosphonate as an Alternative Candidate to the Gold Standard[(18)F]sodium fluoride ([(18)F]NaF) for PET Bone Imaging [J]. Curr Med Imaging, 2021, 17(11): 1271-5.

[8] 黄磊, 刘丽, 程良, 等. 椎体成形术联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤椎体转移的临床研究 [J]. 西部医学, 2018, 30(09): 1283-7.

[9] 谢青青, 李梦兰, 周菊, 等. 双膦酸盐抗骨质疏松症研究进展 [J]. 西部医学, 2021, 33(02): 308-12.

[10] WANG Q, YANG J, WANG Y, et al. Lutetium 177-Labeled DOTA-Ibandronate: A Novel Radiopharmaceutical for Targeted Treatment of Bone Metastases [J]. Mol Pharm, 2023, 20(3): 1788-95.

[11] LI H, XU T, HUA Q, et al. ¹⁷⁷Lu-DOTA-IBA Therapy in Prostate Cancer With Bone Metastases [J]. Clin Nucl Med, 2023, 48(8): 740-2.

[12] LI H, PEI W, YANG X, et al. Biodistribution and dosimetry of (177)Lu-DOTA-IBA for therapy of bone metastases [J]. EJNMMI Res, 2024, 14(1): 30.

[13] JIANG H. Prostate Cancer Bone Metastasis: Molecular Mechanisms of Tumor and Bone Microenvironment [J]. Cancer Manag Res, 2025, 17: 219-37.

[14] BAEK Y H, JEON H L, OH I S, et al. Incidence of skeletal-related events in patients with breast or prostate cancer-induced bone metastasis or multiple myeloma: A 12-year longitudinal nationwide healthcare database study [J]. Cancer Epidemiol, 2019, 61: 104-10.

[15] PARK J J, WONG C. Pharmacological Prevention and Management of Skeletal-Related Events and Bone Loss in Individuals with Cancer [J]. Semin Oncol Nurs, 2022, 38(2): 151276.

[16] FRAGKOULIS C, GKIALAS I, PAPADOPOULOS G, et al. Current therapeutic options targeting bone metastasis in metastatic castration resistant prostate cancer [J]. J BUON, 2016, 21(4): 787-91.

[17] HOFBAUER LC, BOZEC A, RAUNER M, et al. Novel approaches to target the microenvironment of bone metastasis [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2021, 18(8): 488-505.

[18] 齐涛, 黄世高, 高红祥, 等. 放疗联合内分泌治疗晚期复发性前列腺癌 [J]. 西部医学, 2020, 32(09): 1324-7.

[19] IAGARU A H, MITTRA E, COLLETTI P M, et al. Bone-Targeted Imaging and Radionuclide Therapy in Prostate Cancer [J]. J Nucl Med, 2016, 57(): 19S-24S.

[20] ACHARD V, PUTORA P M, OMLIN A, et al. Metastatic Prostate Cancer: Treatment Options [J]. Oncology, 2022, 100(1): 48-59.

[21] DAS T, BANERJEE S. Radiopharmaceuticals for metastatic bone pain palliation: available options in the clinical domain and their comparisons [J]. Clin Exp Metastasis, 2017, 34(1): 1-10.

[22] JONG J M, OPREA-LAGER D E, HOOFT L, et al. Radiopharmaceuticals for Palliation of Bone Pain in Patients with Castration-resistant Prostate Cancer Metastatic to Bone: A Systematic Review [J]. Eur Urol, 2016, 70(3): 416-26.

[23] KLUETZ P G, PIERCE W, MAHER V E, et al. Radium Ra 223 dichloride injection: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary [J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(1): 9-14.

[24] DE FEO M S, FRANTELLIZZI V, BAUCKNEHT M, et al. The DASciS Software for BSI Calculation as a Valuable Prognostic Tool in mCRPC Treated with ²²³RaCl₂: A Multicenter Italian Study [J]. Biomedicines, 2023, 11(4).

[25] THAPA P, NIKAM D, DAS T, et al. Clinical Efficacy and Safety Comparison of ¹⁷⁷Lu-EDTMP with ¹⁵³Sm-EDTMP on an Equidose Basis in Patients with Painful Skeletal Metastases [J]. J Nucl Med, 2015, 56(10): 1513-9.

[26] QIU L, WANG Y, LIU H, et al. Safety and Efficacy of ⁶⁸Ga- or ¹⁷⁷Lu-Labeled DOTA-IBA as a Novel Theranostic Radiopharmaceutical for Bone Metastases: A Phase 0/I Study [J]. Clin Nucl Med, 2023, 48(6): 489-96.

[27] WANG Y, WANG Q, CHEN Z, et al. Preparation, biological characterization and preliminary human imaging studies of (68)Ga-DOTA-IBA [J]. Front Oncol, 2022, 12: 1027792.

[28] DENG J, YANG J, WANG Y, et al. Comparison of the relative diagnostic performance of (68)Ga-DOTA-IBA and (18)F-NaF for the detection of bone metastasis [J]. Front Oncol, 2024, 14: 1364311.

[29] XIANG F, ZHANG Y, TAN X, et al. Prospective comparison of (68)Ga-DOTA-ibandronate and bone scans for detecting bone metastases in breast cancer [J]. Front Oncol, 2024, 14: 1428498.

[30] SASIKUMAR A, JOY A, NANABALA R, et al. ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT Imaging and ¹⁵³Sm-EDTMP Bone Pain Palliation Therapy [J]. Clin Nucl Med, 2016, 41(7): e353-4.

基金资助

国家自然科学基金项目(82472016)