⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT与^99mTc-MDP 骨扫描在肺癌骨转移中的诊断效能及价值

Diagnostic Efficacy and Value of ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT and ^99mTc-MDP Bone Scan in Bone Metastasis of Lung cancer

摘要

目的 比较⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT（⁶⁸Ga-DOTA-IBA）显像与^99mTc-MDP骨扫描显像对肺癌骨转移患者的诊断效能及探求⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT的诊断价值。 方法 纳入2022年2月至2024年3月西南医科大学附属医院收治的肺癌骨转移患者36例，回顾性分析患者治疗前1周内⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT与^99mTc-MDP 骨扫描显像结果，以病理、X线、CT、MRI、临床随访等综合评价作为诊断标准，比较⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT与^99mTc-MDP 骨扫描对肺癌骨转移的诊断效能及其诊断价值。 结果 36例骨转移患者确诊骨转移病灶共204处，主要分布在脊柱、胸骨及肋骨、骨盆组成骨、四肢骨等部位，其中⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT共检出真阳性病灶189个、假阳性病灶7个，灵敏度及阳性预测值（positive predictive value， PPV）分别为92.6%、96.4%；^99mTc-MDP 骨扫描共检出真阳性病灶152个、假阳性病灶21个，灵敏度及PPV分别为74.5%、87.9%，差异具有统计学意义（P < 0.05）。⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT中良性病灶最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）为2.8（2.3，3.9）、骨转移病灶SUVmax值为5.9（4.2，8.35），差异具有统计学意义（P < 0.001）；采用SUVmax诊断骨转移，当切点值为3.95时，⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT敏感度为81.2%、特异度为76.2%、受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic， ROC）下面积达0.868 （95% CI：0.827 ～ 0.909）。⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT中良性病灶靶本比值（target-to-background ratio， TBR）为1.2（0.95，1.5）、骨转移病灶TBR为2.3（1.55，3.45），差异具有统计学意义（P < 0.001）；采用TBR诊断骨转移，当切点值为1.55时，⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT敏感度为71.5%、特异度为78.2%、ROC曲线下面积为0.861 （95% CI：0.818 ～ 0.901）。 结论 ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像诊断肺癌骨转移的效能优于^99mTc-MDP 骨扫描，是一种新型骨显像方法，对肺癌患者骨转移的早期诊断和治疗方案选择具有重要价值及临床意义。

Abstract

Objective The purpose of this study is to compare the diagnostic efficacy of ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT （⁶⁸Ga-DOTA-IBA） imaging with that of ^99mTc-MDP bone scanning imaging in patients with lung cancer bone metastases and to explore the diagnostic value of ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT. Methods Thirty-six patients with lung cancer bone metastases admitted to the Affiliated Hospital of Southwest Medical University from February 2022 to March 2024 were included. The patients' ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT and ^99mTc-MDP bone scan imaging results within one week before treatment were retrospectively analyzed. Pathology， X-ray， CT， MRI， and clinical follow-up were used as diagnostic criteria to compare the diagnostic efficacy and explore the diagnostic value of ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT and ^99mTc-MDP bone scans for lung cancer bone metastases. Results A total of 204 bone metastatic lesions were diagnosed in 36 patients with bone metastases， which were mainly distributed in the spine， sternum and ribs， pelvic constituent bones， limb bones， and other areas. Among them， ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT detected 189 true-positive lesions and 7 false-positive lesions， with sensitivity and positive predictive value （PPV） of 92.6% and 96.4%， respectively. ^99mTc-MDP bone scan detected 152 true-positive lesions and 21 false-positive lesions. The sensitivity and PPV were 74.5% and 87.9%， respectively. The differences were statistically significant （P < 0.05）. The maximum standardized uptake value （SUVmax） value in ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT was 2.8 （2.3， 3.9） for benign lesions and 5.9 （4.2， 8.35） for bone metastases， and the difference was statistically significant （P < 0.001）. Using SUVmax to diagnose bone metastases， the ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT had a sensitivity of 81.2%， a specificity of 76.2%， and an area under the receiver operating characteristic （ROC） curve of 0.868 （95% CI： 0.827 ～ 0.909） when the cutoff value was 3.95. The target-to-background ratio （TBR） in ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT was 1.2 （0.95， 1.5） for benign lesions and 2.3 （1.55， 3.45） for bone metastases， and the difference was statistically significant （P < 0.001）. Using TBR to diagnose bone metastases， ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT had a sensitivity of 71.5%， a specificity of 78.2%， and an area under the ROC curve of 0.861 （95% CI： 0.818 ～ 0.901） when the cut point value was 1.55. Conclusion ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT imaging offers superior diagnostic performance compared to ^99mTc-MDP bone scan in detecting bone metastases in lung cancer. As a novel imaging method for detection of bone metastasis， it has important value and clinical significance for the early diagnosis and treatment of bone metastasis in patients with lung cancer.

Graphical abstract

关键词

肺癌 / 正电子发射断层显像技术 / 骨肿瘤 / 肿瘤转移 / 体层摄影术 / 发射型计算机 / 单光子

Key words

Lung cancer / Positron emission tomography / Bone tumor / Tumor metastasis / Tomography / Emission computed / Single photon

肺癌是临床上常见的恶性肿瘤，易发生骨转移，引发骨痛、骨折、高钙血症等一系列并发症，严重影响患者生活质量并降低生存率^[1-5]。特别是在肺腺癌患者中，骨转移发生率高达39%^[2]。

早期诊断对于骨转移尤为重要^[6]。目前诊断骨转移并鉴别良恶性的常规方法为^99mTc-MDP骨扫描全身显像，但对早期肺癌特异性较低，且对良性病变及溶骨性病变的诊断效能存在一定缺陷，需结合计算机断层扫描（computed tomography,CT）进行断层融合(SPECT/CT)来提高诊断效能^[7-14]。¹⁸F-NaF是一种可探测骨骼病变的亲骨性PET显像剂，灵敏度高、药代动力学好，也可用于诊断骨转移。与^99mTc-MDP骨扫描相比，¹⁸F-NaF PET/CT的CT部分可提供病灶的形态学特征，图像质量好、诊断效能高，但成本及辐射剂量也相对较高^[11,15]。伊班膦酸盐具有抑制溶骨性破骨细胞介导的骨质吸收、抗增殖抑制肿瘤生长等作用，可有效缓解骨痛^[16] 。本研究团队通过⁶⁸Ga标记DOTA-伊班膦酸盐(DOTA-Ibandronic acid, DOTA-IBA)合成了一种新型诊断探针⁶⁸Ga-DOTA-IBA（⁶⁸Ga-TBM-001），具有靶向性强、背景器官摄取低、血液清除快及骨转移灶中滞留时间长等优点，对骨转移有较高的诊断效能、较低的辐射剂量^[17-22]。初步研究表明，与^99mTc-MDP或¹⁸F-NaF显像相比，⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT在各种实体肿瘤中均可检测到更多的骨转移病灶^[18,21]。本研究旨在对比⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像与^99mTc-MDP骨扫描显像在肺癌患者骨转移中的诊断效能，探索⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT的诊断价值，明确早期诊断肺癌骨转移的最佳方法，以期为肺癌骨转移患者后续诊疗程序、治疗方案选择提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2022年2月至2024年3月在西南医科大学附属医院就诊的36例初治肺癌骨转移患者。纳入标准：①肺癌骨转移诊断通过组织病理学检查证实；②同时接受过⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT和^99mTc-MDP骨扫描，且两次检查间隔时间不超过1周；③签署知情同意书。排除标准：①⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT和^99mTc-MDP骨扫描前接受治疗的骨转移患者、失访患者；②合并其他原发肿瘤患者、有其他肿瘤病史患者；③广泛性骨转移导致病灶数难以统计患者。本研究经西南医科大学附属医院伦理委员会审核批准(批号:KY2022114)。

1.2 显像方法

1.2.1 ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像

⁶⁸Ga-TBM-001 由本团队自行合成，放射化学纯度 > 95%，通过静脉注射，剂量为1.85 MBq/kg（0.05 mCi/kg）。静脉给药后45 ~ 60 min进行PET/CT扫描全身扫描，每个位置3 min。CT扫描管电压为120 kV，电流为120 mA，层厚3.00 mm，层间距5 mm，间距0.813。CT扫描结束后，同一张床上以3D采集模式进行PET扫描。图像重建完成后，使用PET/CT后处理软件处理图像。得到的图像经过衰减校正和迭代重建，以获得横向、冠状和矢状PET/CT扫描视图。

1.2.2 ^99mTc-MDP骨扫描

^99mTc-MDP由本团队自行标记及制备，放射化学纯度 > 95%，通过静脉注射，剂量为740 ~ 925 MBq (20 ~ 25 mCi)。静脉给药后叮嘱患者2 h内饮水1000 ～ 1500 mL, 3 ~ 4 h后排空膀胱，进行全身骨扫描显像，扫描速度15 ~ 20 cm/min, 扫描矩阵256 × 1 024。

1.3 诊断标准

综合评估病史、X线、CT、MRI、PET/CT显像^[23]等影像学检查及6个月以上的临床随访结果作为诊断肺癌骨转移的最终标准，部分单部位病灶可辅以病理结果。

1.3.1 ⁶⁸Ga-TBM-001显像诊断标准

⁶⁸Ga-TBM-001显像阳性病灶诊断标准：①PET显像见多发放射性异常浓聚灶；②PET显像见单发异常放射性浓聚灶，且同机CT示相应病灶有明确骨质密度改变；③PET显像见单发异常放射性浓聚灶，同机CT未见明显异常，但随访病灶明显增大、数量变多和/或骨质发生异常改变。

⁶⁸Ga-TBM-001显像阴性病灶诊断标准：①PET显像无明显放射性摄取增高灶；②PET显像见单发放射性摄取增高灶，但同机CT明确提示外伤、退行性病变等良性病变。

1.3.2 ^99mTc-MDP 骨扫描诊断标准

^99mTc-MDP骨扫描阳性病灶诊断标准：①骨扫描显像见多发异常放射性稀疏缺损或浓聚灶；②骨扫描显像提示单发异常放射性浓聚或稀疏缺损灶，并结合临床，排除外伤和其他骨骼病变。

^99mTc-MDP骨扫描阴性病灶诊断标准：①骨扫描显像无明显放射性摄取增高或稀疏缺损灶；②骨扫描显像见单发或多发放射性摄取增高或稀疏缺损灶，但结合临床提示外伤、手术或退行性病变等良性病变。

1.4 图像分析

由两名经验丰富的核医学医师通过视觉评估和半定量指标等方式进行独立判读。在阅读PET图像时需结合相应层面的CT图像。根据结果将病变分为骨转移灶、良性骨病变和正常骨。

1.5 统计学方法

使用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，采用中位数、四分位间距M（Q₁,Q₃）和均数 ± 标准差(\overline{x} ± s)表示定量信息；采用McNemar检验比较成像方式对骨转移病灶的诊断效能；采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）和Mann-Whitney U检验分析⁶⁸Ga-TBM-001显像对骨转移病灶良恶性鉴别的诊断价值；采用ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）反映⁶⁸Ga-TBM-001显像对骨转移病灶良恶性的诊断效能。P < 0.05代表差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT与⁹⁹mTc-MDP骨扫描骨转移病灶检出率

36例初治肺癌骨转移患者，年龄40 ~ 83岁，平均（62 ± 10）岁，其中男性16例，女性20例；肺腺癌30例，鳞癌6例。综合评价及随访后共确定骨转移灶204个，主要分布在脊柱、胸肋骨、骨盆组成骨、四肢骨等部位。其中，⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT检出真阳性病灶189个、假阳性灶7个，灵敏度及阳性预测值分别为92.6%、96.4%；^99mTc-MDP骨扫描检出真阳性病灶152个、假阳性灶22个，灵敏度及阳性预测值分别为74.5%、87.9%，差异具有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT半定量指标SUVmax及TBR骨转移病灶诊断

⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT 中骨转移病灶比良性病灶的SUVmax高，其中骨转移病灶的SUVmax值为5.9（4.2，8.35），良性病灶的SUVmax值为2.8（2.3，3.9），差异具有统计学意义（Z = -10.24，P < 0.001）。⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT 中骨转移病灶比良性病灶的TBR高，其中骨转移病灶的TBR值为2.3（1.55，3.45），良性病灶的TBR值为1.2（0.95，1.5），差异具有统计学意义（Z = -10.02，P < 0.001）。诊断阈值与鉴别良恶性的ROC曲线见表1、图1。

2.3 ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT与^99mTc-MDP骨扫描肺鳞癌早期骨转移显像案例

69岁男性肺鳞癌患者，近日因胸部骨痛行^99mTc-MDP骨扫描及⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT检查，见图2。与^99mTc-MDP骨扫描全身显像相比，⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT可以发现更多的骨转移病灶，见图2A。黑色弯箭头对应病灶在⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT中可见显像剂异常浓聚，见图2F；在^99mTc-MDP骨扫描中未见明显摄取，但同机断层CT可见明显骨质破坏，见图2B、2G。图2D CT断层图像中骨质密度未见明显变化，但相应位置PET横断图中可以看见明显显像剂异常浓聚灶，提示早期肺癌骨转移，见图2C。⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT可在骨质密度改变之前，通过病灶显像剂摄取增高情况发现骨转移病灶，有助于提高诊断效能。

2.4 ⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT与^99mTc-MDP骨扫描肺腺癌早期骨转移显像案例

73岁男性肺腺癌患者，近日因胸前、左肩及右侧肋骨疼痛行^99mTc-MDP骨扫描及⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT检查，见图3。图3A中黑色直箭头对应骨转移病灶在^99mTc-MDP骨扫描显示欠清，且在同机CT可见溶骨性的骨质破坏，见图3B、3D。图3C和图3E可见显像剂摄取明显增高（直箭头）。对比图3A和图3B，⁶⁸Ga-DOTA-IBA显像比^99mTc-MDP骨扫描可以显示更多的病灶，显示病灶范围更大、更清晰（显像剂明显浓聚）。

3 讨论

早期诊断对肺癌骨转移患者的临床分期、治疗以及预后评估具有重要的意义。目前临床中最常见的诊断方法为^99mTc-MDP骨扫描全身显像，但对溶/成骨性病变的区分存在一定困难。肺癌骨转移主要以溶骨性改变为主，因此^99mTc-MDP骨扫描的诊断效能有限^[24]。¹⁸F-NaF PET/CT为正电子显像，既往研究发现其对恶性肿瘤骨转移诊断具有重要价值，特别是在诊断肺癌骨转移方面优于^99mTc-MDP^{[11, 25-27]}。DENG等^[18]的研究表明，⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT与¹⁸F-NaF PET/CT显像在恶性肿瘤骨转移方面的诊断效能相当，敏感性、特异性、PPV、阴性预测值（negative predictive value，NPV）、准确性和AUC分别为90%、62%、95%、43%、88%、0.763和99%、59%、95%、89%、95%、0.789，差异无统计学意义(P > 0.05)。⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT显像与¹⁸F-NaF PET/CT显像诊断结果有显著相关性(P < 0.001)和一致性(P < 0.001)^[18]。除¹⁸F-NaF PET/CT外，¹⁸F-FDG PET/CT 对肺癌骨转移的诊断效能也优于^99mTc-MDP 骨扫描，相关研究虽样本量大，但多为回顾性单中心研究，缺乏前瞻性多中心研究^[28-29]。

随着FAP 抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI） PET/CT在临床的广泛运用，WANG等^[30]提出⁶⁸Ga-FAPI PET/CT比¹⁸F-FDG PET/CT在诊断肺癌骨转移方面更具优势，有利于肺癌分期。但该研究主要针对晚期肺癌患者，不能涵盖所有肺癌患者，且样本量较小。⁶⁸Ga标记的DOTA-IBA是本团队自主研发的1种新型骨显像剂，与传统的^99mTc-MDP骨扫描相比，具有摄取快、软组织背景清除快以及对骨亲和力高等优点，获得的图像质量优异。研究表明，⁶⁸Ga-TBM-001在检测恶性肿瘤骨转移方面比^99mTc-MDP骨扫描更具有优势^[19-20]。在剂量学方面，⁶⁸Ga-TBM-001对人体重要器官和全身的吸收剂量均在安全范围内^[31]。当用治疗性核素¹⁷⁷Lu标记DOTA-IBA显像剂时（¹⁷⁷Lu-TBM-001），可用于对恶性肿瘤骨转移病灶进行治疗，具有重要价值^[32]。综上所述，⁶⁸Ga /¹⁷⁷Lu-TBM-001均是可用于核医学诊疗一体化的新型显像剂^[31-32]。

本研究对比2种显像结果显示，与^99mTc-MDP骨扫描相比，⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT在肺癌骨转移检测中具有明显的优势，灵敏度增加约17%，阳性预测值增加约8%。关于本研究中^99mTc-MDP骨扫描出现假阴性/假阳性的原因分析如下：①^99mTc-MDP骨扫描是一种平面成像，设备分辨率较低，易对溶骨性、体积较小及摄取低的病灶漏诊；②肺癌主要以溶骨性骨质破坏为主，摄取低的病灶可能因视觉评估漏做断层融合导致假阴性；③病灶主要集中在中轴骨及骨盆组成骨，因解剖原因，该骨区域在影像上重叠较多，与良性病变的区分困难也容易出现假阴性或假阳性；④不论是成骨性还是溶骨性病灶，视觉评估下⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT的摄取效果都比^99mTc-MDP骨扫描好，也容易导致假阴性；⑤^99mTc-MDP 特异性低，对于良性/恶性骨病变区分困难常易导致假阳性。⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT假阳性的主要原因可能为：⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT属于正电子发射计算机断层显像，分辨率好，灵敏度高，感染、炎症及良性肿瘤等良性病灶可能出现假阳性。

为探讨⁶⁸Ga-TBM-001显像对骨病灶良恶性的诊断效能，本研究中采用了SUVmax及TBR两种指标来分别寻求其诊断界值。既往研究表明，SUVmax值会受到TBR的干扰，因此增加TBR这一半定量指标，可减少本底对摄取的影响，提高对骨转移的诊断准确性^[33]。研究结果表明肺癌骨转移灶的SUVmax及TBR比良性病灶高，且当病灶的SUVmax值 ≥ 3.95、TBR ≥ 1.55时，很大可能诊断为骨转移灶。

本研究尚存在一定局限性。首先，病例数较少（n = 36），且部分病灶依赖临床随访而非病理活检，因此研究结果容易受到相关偏倚的影响。例如：选择偏倚（患者人群的地域、生活习惯等）、误分类偏倚、验证偏倚、测试回顾偏倚和纳入偏倚等。其次，本研究并未将肺癌按病理进行亚组分析，不同病例亚组，结果是否有差异，有待进一步研究。最后，该研究为单中心研究，并未经过验证队列的验证。未来将扩大样本量进行前瞻性研究，以完善数据验证。

4 结论

⁶⁸Ga-TBM-001 PET/CT在检测肺癌骨转移病灶时，灵敏度、阳性预测值均比^99mTc-MDP骨扫描高，且可利用SUVmax及TBR值对病灶的良恶性进行预测评估，进一步提高了诊断效能。

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基金资助

甘肃省科技重大专项(23ZDFA014)

泸州市科技局项目(2021LZXNYD-P03)