创伤性脑损伤后血管痉挛研究进展

Advances in the Study of Vasospasm after Traumatic Brain Injury

摘要

创伤性脑损伤（traumatic brain injury， TBI）是全球范围内导致死亡和残疾的主要病因之一，给社会带来巨大的疾病负担。自1967年Symon首次报道TBI患者脑血管痉挛现象以来，创伤后血管痉挛（post-traumatic vasospasm， PTV）逐渐受到研究者们的关注。作为TBI后继发性脑损伤的关键病理生理环节，PTV显著影响患者的临床转归。本文系统综述PTV的发病机制及其影响因素，全面评述现有诊断方法的临床价值与局限性，并探讨潜在的治疗靶点及药物研发进展，旨在为临床实践和科学研究提供理论依据，促进PTV诊疗水平的提升，最终改善TBI患者的预后结局。

Abstract

Traumatic brain injury （TBI） is one of the leading causes of death and disability worldwide， bringing a huge disease burden to society. Since Symon first reported the phenomenon of cerebral vasospasm in TBI patients in 1967， post-traumatic vasospasm （PTV） has gradually received attention from researchers. As a key pathophysiologic link in secondary brain injury after TBI， PTV significantly affects the clinical regression of patients. This article systematically reviews the pathogenesis of PTV and its influencing factors， comprehensively evaluates the clinical value and limitations of the existing diagnostic methods， and discusses the potential therapeutic targets and drug development progress， with the aim of providing a theoretical basis for clinical practice and scientific research， and promoting the improvement of the diagnosis and treatment level of PTV， which will ultimately improve the prognosis of TBI patients.

Graphical abstract

关键词

创伤性脑损伤 / 血管痉挛 / 蛛网膜下腔出血 / 发病机制 / 诊断方法 / 治疗进展

Key words

Traumatic brain injury / Vasospasm / Subarachnoid hemorrhage / Pathogenesis / Diagnostic methods / Therapeutic progress

创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是全球范围内严峻的公共卫生挑战，每年新增病例超过5 000万例，中国部分地区的患病率高达1 000/10万人^[1-2]。重型TBI患者的死亡率超过30%，幸存者多遗留终身神经功能障碍。TBI病理机制可分为原发性损伤和继发性损伤，后者以创伤后血管痉挛（post-traumatic vasospasm, PTV）为关键病理生理环节^[3-5]。PTV可导致脑血管狭窄、脑血流灌注降低，进一步加剧缺血缺氧性损伤，其中儿童患者的临床预后尤为不良^[6]。目前，PTV尚缺乏特异性的诊疗方法，临床实践多参考动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）的血管痉挛管理策略。本文系统综述PTV的发病机制及其影响因素，全面评述现有诊断方法的临床价值与局限性，并探讨潜在的治疗靶点及药物研发进展，旨在为临床实践和科学研究提供理论依据。

1 发病率

经颅多普勒超声（transcranial doppler, TCD）检测显示，TBI患者中PTV的发生率为36% ~ 63%，其中重型TBI患者发生率可高达90%^[5]。然而，TCD检测结果易受操作者经验及血管解剖变异等因素影响，可能存在假阳性情况，其确诊仍需依赖数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）检查。目前临床实践中存在以下问题：一方面对TBI患者的DSA检查重视不足，检查率普遍较低；另一方面，DSA检查具有侵入性、操作复杂、费用较高，且存在肾毒性和辐射风险，特别是对于生命体征不稳定的急性期TBI患者实施难度较大^[7]。因此，多数医疗机构仅对特定适应症患者选择性地开展DSA检查。既往研究表明成人、儿童，前循环、后循环PTV发生率也有差异,其中前循环18.6% ~ 50%，后循环19% ~ 37%^[8]。

2 疾病进程

根据发病时间，PTV可分为早期和晚期。早期PTV指创伤24 h内发生的血管痉挛，而晚期PTV则发生在创伤24 h后，由创伤性蛛网膜下腔出血(traumatic subarachnoid hemorrhage, tSAH)引发，机制类似 aSAH后血管痉挛^[8-9]。然而，现有研究对PTV的时间进程仍存在争议：部分研究显示PTV于伤后2 ~ 3 d出现，4 ~ 14 d达发病率高峰^[10]；另有部分研究认为PTV于伤后5 ~ 7 d达发病率高峰^[5]。PTV的持续时间存在较大个体差异，通常为3 ~ 30 d不等，受多种临床因素影响^[11]。值得注意的是，刘立承等^[12]的研究提示tSAH可能具有延迟PTV发作的作用。

3 发病机制

3.1 低碳酸血症

低碳酸血症是指动脉血PaCO₂ < 40 mmHg,由过度通气引发^[13]。临床实践中曾通过降低动脉血PaCO₂使脑血管收缩，减少脑血流量(cerebral blood flow, CBF)，用于控制顽固性颅内高压^[14]。有研究证实，血管周围pH值的变化可显著影响血管舒缩功能^[15]。具体而言，酸性环境能够激活内皮细胞ATP敏感性/电压门控钾离子通道（K⁺通道），促使K⁺外流并引发细胞膜超极化，经缝隙连接传递至血管平滑肌细胞，通过抑制电压依赖性钙通道开放，减少Ca²⁺内流，最终导致血管舒张^[16-17]。相比之下，碱性环境诱导血管收缩的分子机制尚未完全阐明，可能与pH依赖性离子通道通透性改变及钙信号通路调控有关，需后续研究加以验证。

3.2 机械力学

1970年首次发现机械力学可导致人类动脉收缩，后续研究证实爆炸相关血管痉挛独立于SAH，爆炸性TBI更易致血管痉挛，其中牵张为直接诱因^[18]。急性期冲击波作用后，血管会先短暂扩张3 ~ 4 min，然后细胞内钙动力异常增强内皮素 - 1(endothelin-1, ET-1)产生收缩效应，持续收缩^[19]。慢性期平滑肌细胞表型由收缩型转为合成型，最早于损伤后1 d出现，可导致血管重塑，程度与牵张强度相关^[20]。

3.3 扩散性去极化

正常时细胞膜静息呈外正内负极化状态，受刺激后膜电位变正为去极化。扩散性去极化是指去极化向周围扩散致大范围膜电位改变。脑损伤缺血时，神经细胞出现扩散性去极化，从受损区扩散至正常组织，可引发神经功能障碍^[21]。TBI后蛛网膜下腔K⁺、Hb升高及NO、葡萄糖、O₂减少可触发皮层扩散性去极化，通过破坏离子稳态引发病理级联反应：①血红蛋白结合消耗NO,削弱血管扩张功能；②高K⁺使血管平滑肌Ca²⁺内流；③酸性微环境加剧功能紊乱。三者共同导致血管痉挛，最终导致病情恶化。

3.4 内皮素

ET是一种强大的血管活性肽，有3种受体，分别是ETrA、ETrB1、ETrB2。ET-1可作为强效血管收缩剂在PTV中起关键作用。ET-1与血管平滑肌ETrA结合，激活磷脂酶C / 三磷酸肌醇通路，Ca²⁺释放使肌球蛋白轻链激酶磷酸化，最终导致血管收缩^[22]。ET-1与血管平滑肌ETrB2结合，同样可使平滑肌收缩。TBI急性期（数小时至数天）血管内皮ETrB1表达短暂下降，随后血管内皮细胞功能受影响，当ETrB1表达进一步缺失后，信号通路和功能障碍达峰值^[23-24]；TBI亚急性期（数天至数周）血管内皮细胞持续损伤、修复，ETrB1可能仍然缺失，但内皮细胞功能渐恢复^[25]。有研究显示TBI后循环细胞囊泡可通过高迁移率族蛋白B1激活的晚期糖基化终末产物受体 / 组织蛋白酶B信号通路介导人脐静脉内皮细胞功能障碍^[24]。谢方可等^[25]认为TBI患者早期血浆中内皮细胞激活标记物内皮细胞特异性分子-1浓度显著升高，与创伤严重程度和预后相关。ZHU等^[26]的研究表明内皮细胞瞬时受体电位通道规范家族成员1缺失影响血管舒缩功能，削弱NO / PGI₂释放的对抗作用，使ET-1收缩效应占主导，提示内皮细胞信号通路改变对血管功能有重要影响。临床TBI患者ET-1水平显著升高且组织敏感性增强，加剧血管痉挛级联反应^[27]。

3.5 蛛网膜下腔出血

血液成分刺激、NO失衡、炎症反应是tSAH后发生血管痉挛的机制。血液成分刺激是指氧合Hb分解产物高铁Hb、O₂⁻、胆红素氧化产物直接损伤血管内皮，诱导Ca²⁺释放，导致平滑肌收缩。重症患者tSAH发生率高达61%,晚期引发血管痉挛机制与aSAH后血管痉挛机制相似^[11,28]。炎症反应通过微胶质细胞、中性粒细胞及细胞因子激活信号通路参与tSAH后血管痉挛，伴随 ET、自由基、O₂⁻生成^[29]。tSAH不仅引发血管痉挛，还可导致脑灌注不足及脑容积减小，影响预后^[30]。

3.6 一氧化氮

生理状态下内皮细胞生成的NO使平滑肌细胞松弛，导致血管舒张；病理状态下，NO被Hb优先结合且与O₂⁻反应生成过氧亚硝酰(ONOO-)，导致可用NO减少、血管舒张效应减弱^[31]。同时，脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中胆红素氧化产物内源性不对称二甲基精氨酸抑制内源性一氧化氮(endogenous nitric oxide,eNO)生成。CSF内亚硝酸盐及eNO供体减少加剧这一病理过程。综上，蛛网膜下腔(subarachnoid space, SAS)中NO降解产物削弱eNO生物学效应。

创伤后脑血管痉挛的机制概述见图1。

4 风险因素

PTV发生的风险因素包括脑实质损伤、脑室出血、tSAH、ISS评分、年龄、发热等。其中，脑实质损伤为PTV的独立风险因素，受累脑叶数与血管痉挛风险正相关^{[8, 32]}。VANDENBULCKE等^[33]认为脑室出血显著增加血管痉挛及迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia, DCI)风险。部分tSAH患者进展为血管痉挛，其持续时间及严重程度与病变部位相关^[34-35]。儿童ISS 评分与PTV率呈正相关，GCS评分 < 8时风险升高^[6]。KHATIBI等^[11]认为30岁以下患者血管痉挛风险更高。发热是aSAH后血管痉挛的独立风险因素及早期征兆^[32,36]。

5 辅助检查

5.1 经颅多普勒超声

脑血管痉挛(cerebral vasospasm, CVS)是指血管狭窄导致局部CBF减少，可通过TCD检测脑血流速度判断，诊断标准为血流速度 > 120 cm/s。TCD根据以下标准可对CVS进行分级：轻度：平均血流速度(mean flow velocity, MFV)为120 ~ 150 cm/s或流速比(liquid ratio, LR)为3.0 ~ 4.5；中度：MFV为150 ~ 200 cm/s或LR为4.5 ~ 6.0；重度：MFV > 200 cm/s或LR > 6.0。其中，流速比 = 大脑中动脉平均血流速度 / 颈内动脉平均血流速度。MFV > 200 cm/s 时，TCD阳性预测率为87%。KOHAMA等^[37]认为脑血管两侧流速极端差异更具诊断价值。TCD较DSA / CT血管造影（CT angiography，CTA）简便无创，可床旁操作，但依赖操作者经验，且对脑梗塞预测性差^[38-39]。

5.2 数字减影血管造影

DSA作为血管痉挛诊断的金标准，能够清晰显示血管形态学改变，对评估血管痉挛严重程度具有高度敏感性^[7]。目前临床普遍将血管基线狭窄程度 > 60%作为严重血管痉挛的诊断标准，但MARITZ等^[40]的研究对此提出了不同观点。虽然DSA在脑血管痉挛（cerebral vascular spasm, CVS）的诊断中具有高度准确性，但其临床应用仍存在一定局限性。

5.3 计算机断层扫描

计算机断层扫描灌注成像(computed tomography perfusion imaging, CTP)通过动态扫描获取CBF、脑血容量、平均通过时间、达峰时间等血流参数，近年多应用于PTV诊断。其诊断血管痉挛敏感性74.1%、特异性93%，与CTA相当^[41]。CTP具备以下核心优势：①直接显示血管痉挛致脑组织缺血区；②通过CBF减少、平均通过时间延长等参数识别可逆性缺血半暗带;③提供血流动力学信息，辅助病情评估与个性化治疗方案制定；④检查快速（适合急诊）、辐射剂量低。因此CTP在TBI诊疗中具有重要价值，可实时反映脑组织血流状态，帮助判断缺血范围与程度，为临床决策提供关键依据。

5.4 磁共振血管造影

磁共振血管造影(magnetic resonance angiography, MRA)可采用时间飞跃法、相位对比法、对比增强MRA等技术实现血管成像，但在血管狭窄评估中存在空间分辨率有限、易受血流伪影干扰等局限性，通常不作为临床首选检查方法^[42]。然而，MRA联合灌注加权成像可同步显示侧支循环形态,血流及局部缺血程度，评估脑血流灌注参数，在PTV诊断中具有独特价值^[43]。侧支循环代偿能力直接影响TBI患者预后，MRA + 磁共振灌注加权成像可预判缺血可逆性，指导治疗策略的制定（如药物干预或并发症预防）。此外，MRA具有无创性，可避免对比剂风险，适用于肾功能不全患者，尤其在局灶性功能缺陷早期检测中具显著优势。

5.5 脑电图

连续脑电图（electroencephalogram, EEG）监测可实时评估脑代谢状态，并能早期发现由血管痉挛或颅内压增高所致的CBF降低。研究表明，EEG特征性表现为α波活动减少时，可有效预测血管痉挛的发生，其预警时间较TCD / DSA平均提前2.9 d，且阴性预测值达100%^[44]。然而，EEG检测的特异性相对较低，阳性结果的诊断特异性仅为50%^[45]。BITAR等^[46]认为联合应用EEG、TCD和CTP可提高对血管痉挛所致脑灌注异常的早期检出率。作为一种无创性检查手段，EEG主要局限于需要频繁更换电极，这可能对同时进行系列影像学检查的患者造成不便。

5.6 其他辅助检查

近红外光谱技术是一种床旁无创监测方法，其原理类似于脉搏血氧监测，通过检测近红外光在脑组织中的吸收特性来评估局部脑氧饱和度。现有研究表明，与TCD相比，近红外光谱技术具有更高的敏感性和特异性，且更适合进行持续监测^[47-48]。然而，该技术存在一定局限性：首先，其测量结果仅反映局部脑组织的平均氧合状态；其次，目前尚缺乏明确的临床干预阈值标准。此外，在神经重症监测领域，还可采用颅内探针直接测量局部脑组织氧代谢，或通过颈静脉球血氧监测等方法进行代谢评估和早期缺血识别。需要特别指出的是，在临床实践中，血管痉挛的影像学表现与其引发的临床症状之间可能存在不一致性。

6 治疗方法

6.1 物理疗法

机械通气在TBI患者治疗中具有重要作用，其主要目的是维持适宜的动脉血氧分压（PaO₂）和二氧化碳分压（PaCO₂），从而预防低氧血症和高碳酸血症导致的继发性脑损伤^[49]。过度通气疗法已在临床应用中超过60年，可降低颅内压增高，但其同时会导致CBF减少，目前仅推荐用于难治性颅内压增高的早期干预阶段。使用过度通气疗法时需保持PaCO₂ ≥ 25 mmHg，通常目标PaCO₂需维持在34 ~ 36 mmHg，否则预后不良^[50-51]。发热是血管痉挛的独立风险因素，但预防性低温治疗会增加肺炎、血小板减少症、感染性休克风险并恶化TBI预后。LEE等^[51]对于aSAH的研究提示延长全身低温对治疗aSAH后血管痉挛可能有效。

6.2 钙通道抑制剂

尼莫地平(nimodipine, NMDP)可通过抑制L型钙通道缓解血管痉挛，对aSAH有效，但因口服可能导致低血压加重脑损伤而存在争议^[5,12,52]。2015年ETMINAN等^[53]研究发现经脑室脑池给药的缓释制剂(如EG-1962)可显著提升CSF药物浓度，在SAH后DCI风险期内维持治疗水平，且无全身副作用，有效缓解影像学脑血管痉挛。术中局部放置尼卡地平缓释制剂可显著降低CVS和DCI发生率，但依赖外科技术。HÄNGGI等^[54]提出对于高手术率的TBI患者，局部给药或成预防血管痉挛的有效策略。

罂粟碱(papaverine,PA)通过抑制L型钙通道扩血管，可抑制磷酸二酯酶，是治疗SAH后血管痉挛的一线药物^[5,55]。PA可减少影像学血管痉挛发生率，但未显著改善预后且副作用（神经功能恶化、血流动力学不稳定等）多于NMDP。为避免低灌注损伤，PA临床使用率低于NMDP^[56]。PA可全身/局部给药（局部副作用少），在TBI模型中显示抗炎/抗凋亡潜力，安全性未验证^[57]。

MgSO₄是一种非竞争性钙通道抑制剂，可对抗脑血管过度收缩，缓解CVS并保护神经和血管 ^[58-59]。SOLIMAN等^[60]的研究结果表明MgSO₄治疗aSAH后血管痉挛效果优于米力农(milrinone, MIL)，且无严重副作用。另一项治疗TBI的研究显示MgSO₄对死亡率无显著影响，但可显著改善患者相关评分^[61]。

6.3 其他药物

克拉森坦(clazosentan, CLZ)是ET-1R拮抗剂，特异性拮抗ET-1引起的血管收缩。CLZ可显著缓解影像学血管痉挛，但Ⅲ期临床试验效果差^[62-63]。研究表明CLZ可导致肺水肿、低血压、胸腔积液、贫血等副作用；大剂量CLZ(> 5 mg/h)对aSAH总体预后更有效，且副作用发生率未显著增加^[64]。目前CLZ治疗PTV的效果有很大争议，需进一步开展动物实验、临床试验证实。

MIL是一种选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，可影响环磷酸腺苷途径，导致正性肌力、血管舒张^[56]。MIL抗炎作用可抑制DCI患者血管平滑肌细胞异常增殖和重塑，是MIL治疗PTV的理论基础^[65]。MIL可通过多种方式给药，已被证实对aSAH后的血管痉挛有效^[66]。MIL可能引起全身性低血压、心动过速等不良反应，因此使用MIL时需保证液体动力学稳定^[67]。

他汀类药物可通过三重机制改善PTV:①上调内皮型一氧化氮合酶促进NO合成，使血管舒张^[68]；②抑制炎症细胞活化与促炎因子释放，增加IL-10等表达，减轻血管内皮损伤；③抑制平滑肌细胞表型转换，调控 Rho / Rho激酶通路，维持正常舒缩功能。临床研究显示他汀类药物可减少DCI性神经功能障碍，改善预后^[69]。虽部分大型试验未能如愿，但他汀类药物仍为PTV治疗和预防继发性脑损伤的重要药物。

法舒地尔(fasudil, FASU)通过抑制Rho激酶减少肌球蛋白轻链磷酸化使血管舒张，缓解PTV。2011年ZHAO等^[70]的试验显示FASU 30 mg Tid 方案疗效优于 NMDP，但此试验样本量较小（55 vs 60例）。DAYYANI等^[71]荟萃分析证实FASU可降低SAH患者血管痉挛及DCI发生率。但FASU对TBI神经元保护证据不足，需进一步验证其安全性。

西洛他唑通过升高环磷酸腺苷,抑制磷酸二酯酶-3,可扩张脑动脉^[72]。静注30 000 U促红细胞生成素可减少血管痉挛和DCI发生率并改善功能预后^[73]。血红素氧合酶-1融合蛋白转导域导入动脉细胞可减轻 SAH后血管痉挛。Fe²⁺螯合剂2,2’-联吡啶体外实验显示其具有预防血管痉挛的作用。NO通过颈内动脉/局部给药效果较好，但需大样本实验验证^[72]。

6.4 经腔内球囊血管成形术

经腔内球囊血管成形术(transluminal balloon angioplasty, TBA)显著增加脑局部O₂供应，改善影像学血管痉挛，可治疗SAH难治性血管痉挛，也可治疗PTV^[73]。TBA仅适于近端大血管血管痉挛(Willis环近端)。TBA仅对球囊扩张的动脉段有效，可使远端动脉出现症状性血管痉挛。TBA技术已成熟，最新研究中有效性达100%，并发症仅1%，并发症有血管破裂、血栓形成、血管夹层、脑血管事件（在颅内血管成形术中）、心肌梗死（在冠状动脉成形术中）等，具体取决于手术部位、患者基础疾病^[74-76]。

现有治疗方法的机制和副作用概述见表1。

7 小结与展望

PTV是低碳酸血症、机械应力、扩散性去极化、ET失衡等病理机制交互作用产生的，现临床诊疗主要参照aSAH后血管痉挛管理方案，无特异性治疗。PTV显著增加TBI患者致残率（儿童更易患神经发育障碍）、死亡率，因此早期识别、精准干预对改善预后很重要。阐明多因素致病机制，定位关键节点；开发“生物标志物 + 影像学”早期诊断体系；研发靶向治疗策略，建立个体化方案是PTV未来研究的重要方向。

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基金资助

四川省科技计划项目(2024ZYD0113)

泸州市政府-西南医科大学战略合作项目(2024LZXNYDJ005)