去泛素化酶UCHL3在癌症中的作用

Role of Deubiquitinating Enzyme UCHL3 in Cancer

摘要

癌症治疗备受世界关注，发现和研究新的治疗靶点是肿瘤药理学的研究热点。蛋白质翻译后修饰是细胞中重要的调控过程，影响着癌变的发生和发展。泛素化与去泛素化是蛋白质翻译后修饰的重要形式之一，参与许多癌症相关过程，当前对泛素化的研究相对深入，去泛素化的研究也正积极开展。本文就去泛素化酶家族中的重要成员泛素羧基末端水解酶L3（ubiquitin C-terminal hydrolase L3，UCHL3）的生物学特点、结构功能及在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和前列腺癌等多种癌症中的研究进展，以及UCHL3抑制剂的相关研究进行综述，以期有助于开发治疗癌症的新方案与药物。

Abstract

Cancer treatment has garnered significant global attention， with the discovery and study of new therapeutic targets being a research hotspot in tumor pharmacology. Post-translational modifications （PTMs） of proteins represent crucial regulatory processes in cells， influencing the initiation and progression of carcinogenesis. Ubiquitination and deubiquitination are important forms of PTMs， participating in numerous cancer-related processes. Currently， ubiquitination research is relatively advanced， while deubiquitination research is actively progressing. In this paper， we review the biological features， structural functions， and research progress of ubiquitin C-terminal hydrolase L3 （UCHL3）， an important member of the deubiquitinating enzyme family， in a variety of cancers， including breast， ovarian， pancreatic， lung， liver， and prostate cancers， as well as the research on inhibitors of UCHL3， with the aim of contributing to the development of new therapeutic options and drugs. reviewed， with the aim of contributing to the development of new programs and drugs for the treatment of cancer.

Graphical abstract

关键词

去泛素化 / 癌症 / 翻译后修饰 / 泛素羧基末端水解酶L3

Key words

Deubiquitination / Cancer / Post-translational modifications / Ubiquitin C-terminal hydrolase L3

研究报道2022年全球有2 000万新发癌症病例和970万癌症死亡病例^[1]。中国国家癌症中心发布的《2022年全国癌症报告》显示我国恶性肿瘤发病数、死亡数持续上升，每年所致医疗花费超2 200亿元，5年相对生存率约为40.5%^[2-3]。癌症发生、发展和转移的分子细胞生物学基础依然是未能完全阐明的科学问题之一。蛋白质翻译后修饰（post-translational modifications，PTMs）是影响细胞内信号通路和蛋白功能的重要因素，同时也是正常细胞向癌细胞转化的原因之一^[4]。负责处理蛋白质PTMs的蛋白或酶，根据类型可以分为3类，分别为“编写者”“阅读者”和“擦除器”，对应修饰基团的添加、修饰信号的识别以及修饰基团的移除作用^[5]。

泛素（ubiquitin，Ub）是一种含有76个氨基酸的小分子蛋白。泛素化是最常见的蛋白质PTMs之一，影响底物蛋白质的稳定性、定位和功能来调节各种生物学过程，是通过E1泛素激活酶、E2泛素偶联酶和E3泛素连接酶3种酶的顺序作用实现的^[6-8]。此外人体中有约100种去泛素化酶，可以擦除蛋白质的泛素化修饰，对应着PTMs“擦除器”的功能，保护蛋白质免于降解，并可以释放游离的泛素，参与泛素循环反应^[9]。在少数特定的条件与环境下，去泛素化酶也可以促进蛋白质的降解^[10]。既往研究已明确人类有7个去泛素化酶家族（deubiquitinase enzyme，DUBs），其中6个家族包含不同的半胱氨酸蛋白酶折叠，1个家族包含锌金属蛋白酶折叠^[9,11-13]。包含半胱氨酸蛋白酶结构的1个亚族便是泛素羧基末端水解酶家族（ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs），与癌症的发生密切相关，见图1A^[14]。目前为止，UCHs家族中被证实和鉴定出4种去泛素化酶，分别命名为泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin C-terminal hydrolase L1，UCHL1），泛素羧基末端水解酶L3（ubiquitin C-terminal hydrolase L3，UCHL3），泛素羧基末端水解酶L5（ubiquitin C-terminal hydrolase L5，UCHL5）、BRCA1相关蛋白-1（BRCA1-Associated Protein 1，BAP1）,见图1B^[15]。UCHL3在癌症的发生和发展中起着重要作用。本文综述了UCHL3在癌症中的作用机制及其抑制剂的研究现状，可为后续UCHL3的深入研究提供参考。

1 UCHL3的生物学结构与功能

1.1 UCHL3的生物学结构

UCHL3的编码基因位于染色体13q22.2，在乳腺、肝脏、肾脏、肾上腺、甲状腺、胰腺、前列腺等多种组织中均有表达，并在癌症的发生发展、DNA损伤修复、成骨细胞分化等生命过程中发挥重要作用^[16]。UCHL3是一个单域蛋白，与UCHL1有53%的氨基酸序列同源性^[17-19]。从拓扑角度来看，UCHL3是一种不寻常的酶，具有高度打结的结构，可能是在泛素-蛋白酶体系的蛋白水解环境中进化而来，该酶结构的一个显著特征是存在一个交叉环样的活性位点，交叉环包含泛素底物的c端段，见图2^[20]。在没有底物的情况下，交叉环是灵活的，x射线结构中不可见。交叉环的作用及其在催化过程中运动的相关性尚不清楚，但有助于酶活性位点底物的适当定位。与UCHL3作用相反，UCHL1晶体结构的分析显示，在缺乏泛素的情况下，活性位点被交叉环遮挡，这可能是由于晶体填充的相互作用^[21]。

1.2 UCHL3的生物学功能

UCHs能够将泛素与靶蛋白在羧基末端所形成的肽键切断，使两者分开，从而避免了该蛋白被泛素化，其特征是具有被环状结构覆盖的活性位点，这个结构限制了它们可以相互作用的底物大小，只有较小的蛋白，如蛋白酶体或溶酶体降解产生的蛋白，才能相互作用^[22-23]。神经前体细胞表达发育下调蛋白-8（neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 8，NEDD8）是一种小的泛素样蛋白，与泛素一样具有与底物蛋白中赖氨酸残基结合的能力^[24]。 NEDD8与蛋白质的共价结合是转录后修饰的一种重要形式，受大量结合酶的调节，并在许多细胞过程中起着关键作用。在UCHs家族中，UCHL3对于NEDD8有着更高的切割活性，UCHL3能够切割NEDD8的羧基末端，而与之有相似结构的UCHL1对于NEDD的切割性则减弱很多^[25]。。有研究发现，UCHL3能与二聚体泛素（dimerubiquitin，di-Ub）结合，从而抑制di-Ub的降解；UCHL1能与单聚体泛素（monomerubiquitin，mono-Ub）结合，从而抑制mono-Ub的降解^[26]。UCHL3参与细胞周期，抑制UCHL3后会导致染色体错位的显著性增加^[27]。NCBI数据库显示UCHL3有2个转录本，转录本1由1 028个碱基组成，翻译194个氨基酸；转录本2比转录本1短，由931个碱基组成，翻译230个氨基酸，长于异构体1^[28]。两者的差异主要是由于转录本2在5´编码区包含1个替代外显子，并在替代起始密码子处启动翻译，其编码的蛋白具有独特的N-末端，所以翻译的氨基酸更长。

2 UCHL3与癌症

既往研究表明UCHL3不仅可以参与某些疾病的调控，还可以参与多种癌症的发生与发展^[29-30]。在卵巢癌、胰腺癌、肺癌与肝癌等众多癌症中，肿瘤组织与正常组织的UCHL3存在着差异表达^[31-33]。

2.1 乳腺癌

RAD51是一个关键的同源重组修复蛋白，参与DNA双链断裂的修复过程。UCHL3作为一种去泛素化酶，能够调节RAD51的泛素化水平。UCHL3可通过去泛素化RAD51来增强同源修复能力^[34]。SONG等^[19]研究发现，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中UCHL3与RAD51之间存在着重要的调控关系，UCHL3过表达可促进RAD51去泛素化，增强同源修复，从而促进癌细胞的增殖与迁移。

2.2 卵巢癌

一些炎性细胞因子通过天然免疫的核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路被激活，进而刺激肿瘤坏死因子-α和IL-6的激活，促进卵巢癌的生长和进展^[35-36]。TNF受体关联因子2（TNF receptor associated factor 2，TRAF2）则是NF-κB信号转导途径中的重要接头蛋白^[37-38]。有研究发现UCHL3可以通过去泛素化结合和稳定TRAF2，且UCHL3在卵巢癌中呈高表达状态^[31,39]。也有研究报告显示UCHL3过表达造成卵巢癌的侵袭性进展、生存率差和化疗耐药，因此研究者们认为UCHL3可能是控制卵巢癌进展和耐药的候选预后生物标志物和潜在靶点^[40]。

2.3 胰腺癌

对胰腺癌的研究中发现UCHL3蛋白在胰腺癌细胞中的表达显著增加，UCHL3基因敲除后细胞存活率和有氧糖酵解均明显受到抑制，表明UCHL3促进了乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）的表达，而敲低叉头盒蛋白M1（forkhead box protein M1，FOXM1）可以抑制LDHA的表达，低表达的LDHA部分逆转了UCHL3过表达对有氧糖酵解的抑制作用。研究者们推测UCHL3在胰腺癌中可能通过促进有氧糖酵解而发挥致癌作用，提示靶向UCHL3/LDHA/FOXM1的药物有可能用于胰腺癌的治疗^[41]。

2.4 宫颈癌

UCHL3在宫颈癌中也呈现高表达状态，其高表达也预示着患者的生存率低^[42]。在小鼠模型中，UCHL3基因敲除抑制了宫颈癌细胞的生长、迁移和侵袭，免疫共沉淀实验结果表明，UCHL3与核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）可直接相互作用，UCHL3基因的敲除可降低NRF2的表达，而UCHL3基因的过表达可通过去泛素化作用稳定NRF2。此外，研究者还发现在宫颈癌细胞中过表达NRF2可以拮抗UCHL3基因敲除的作用，进一步表明UCHL3基因通过去泛素化作用稳定NRF2，促进宫颈癌的发展和转移^[42]。

2.5 非小细胞肺癌

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）信号通路的激活与肺癌细胞的干性有关，AhR基因敲除可降低肺癌细胞的干性表型。研究表明，UCHL3可以通过去泛素化作用保护AhR蛋白不被降解，有助于肺癌干细胞样特性的形成^[33,43]。LIU等^[44]发现UCHL3在非小细胞肺癌组织和细胞系中的表达显著上调，并与非小细胞肺癌患者不良预后有关。UCHL3基因的敲除增强了非小细胞肺癌细胞在体内外的放射敏感性，增加了电离辐射诱导的DNA损伤，降低了同源重组修复效率和高表达RAD51病灶的形成。

2.6 前列腺癌

PC3和DU145是两种对雄激素不敏感、易转移的前列腺癌细胞。SONG等^[45]发现UCHL3在PC3和DU145细胞中几乎不表达，且低表达量的UCHL3可以促进上皮-间质细胞转分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而促进前列腺癌的发生发展；高表达的UCHL3可以抑制PC3细胞的迁移和侵袭。UCHL3主要是通过其去泛素化酶活性来抑制转移性前列腺癌的细胞迁移和侵袭^[45]，但具体是通过影响下游何种蛋白来促进或抑制前列腺癌EMT仍待进一步研究。

2.7 肝癌

MA等^[32]研究发现UCHL3 是波形蛋白的去泛素化酶，可增强波形蛋白的稳定性，但这种作用可以用UCHL3抑制剂4,5,6,7-四氯茚满-1,3-二酮（4,5,6,7-tetrachloroindan-1,3-dione，TCID）抑制；肝癌细胞迁移对 UCHL3介导的Vimentin调节具有依赖性。后续研究发现UCHL3可通过去泛素化上调真核翻译延伸因子1α1（eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1，EEF1A1）的表达，共同促进肝癌细胞的迁移、干性和耐药性，并影响小鼠肿瘤模型的生长^[46]。

如上文所述，UCHL3在大多数肿瘤细胞中的作用都是对某种关键蛋白进行去泛素化，从而保护该蛋白免于被降解的命运，以此来增加这类蛋白在细胞中的存量，例如UCHL3对AhR、TRAF2、NRF2等关键蛋白的保护作用都促进了相应肿瘤的发生与发展，见表1。

3 UCHL3抑制剂

虽然UCHL3作为治疗癌症新靶点的研究已经逐步深入，但是对其抑制剂的开发与药物的研究仍需进一步加强。如今特异性针对UCHL3的抑制剂并不多，TCID是其中具有代表性的一种特异性抑制剂。研究表明TCID可以在不影响UCHL3蛋白水平浓度的条件下，抑制UCHL3的去泛素化作用，从而促进非小细胞肺癌癌细胞中AhR的泛素化，达到抑制肿瘤干细胞的作用^[33]。MA等^[32]在Hep3B和HUH7细胞系中使用TCID阻断了UCHL3对波形蛋白的去泛素化作用，促进了肿瘤细胞的迁移。目前对TCID的研究仍停留在动物实验阶段，例如有研究发现UCHL3可以通过去泛素化POLD4来实现对胶质母细胞瘤的抑制，并且电离辐射治疗与TCID的联用能更好的抑制胶质母细胞瘤在小鼠体内的生长^[47]。

哌立福新（Perifosine）是一种蛋白激酶B（Protein Kinase B，PKB/AKT）抑制剂。SONG等^[19]发现，高剂量的哌立福新（10 uM）抑制癌细胞的增殖，抑制AKT及其下游靶点叉头盒蛋白O1（forkhead box O1，FOXO1）和糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的磷酸化；低剂量的哌立福新（50 nM）并不影响癌细胞的增殖和AKT、FOXO1、GSK-3β的磷酸化状态，却明显抑制UCHL3的去泛素化作用。UCHL3被抑制后，RAD51的泛素化明显增加，扰乱同源修复，从而增强癌细胞对多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂奥拉帕尼的敏感性。

研究者在研究UCHL3与合成赖氨酸27链接类型二泛素（K27 diub，^K27Ub₂）形成的复合物的高分辨率晶体结构时发现，游离的^K27Ub₂或者与底物偶联的^K27Ub₂都是UCHL3的天然抑制剂。研究人员通过构建一个关于抑制机制的定量动力学模型发现^K27Ub₂通过与UCHL3催化的半胱氨酸结合来共价抑制UCHL3，并通过紧密地锁定UCHL3催化环从而变构地抑制UCHL3^[48-49]。

除了上述提到的哌立福新，靛红O-酰基肟（LDN-57444）与RA-9也是已通过临床试验的DUBs抑制剂药物。LDN-57444是一种可逆的Ub竞争性抑制剂，在UCHL1研究中被广泛用作工具抑制剂，同时其也对UCHL3有着选择性抑制作用^[50]。RA-9可以直接抑制细胞中主要DUBs的活性，如UCHL1、UCHL3、USP2、USP5和USP8等^[51]。其他的DUBs抑制剂，如C527，对去泛素化酶也有广泛的抑制作用^[15]。UCHL3抑制剂的化学结构见图3。

4 小结与展望

泛素化是大多数信号通路的重要调节因子，而细胞信号通路缺陷是癌症发生、发展和转移的核心。去泛素化由去泛素酶催化，从蛋白质中去除泛素，从而逆转泛素化过程。泛素化和去泛素化之间的动态转换与各种细胞功能密切相关，失调会导致多种疾病，如神经退行性疾病和癌症^[52-53]。以上机制表明通过对去泛素化酶的研究来寻找癌症新治疗靶点成为了可能。

UCHL3作为去泛素化家族的成员之一，在各种癌症类型中普遍高表达，未来可以进一步加深对UCHL3的研究，找出其主要通路作为靶点来进行癌症治疗。UCHL3抑制性药物的研发处于起步阶段，开发出特异性高、副作用小的抑制性药物是现阶段科研需解决的问题。结合综述中涉及的UCHL3结构以及作用机制，在现有药物研发基础上深度挖掘，将有助于开发治疗癌症的新方案与药物。

参考文献

[1] BRAY F, LAVERSANNE M, SUNG H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-263.

[2] XIA CF, BASU P, KRAMER BS, et al. Cancer screening in China: a steep road from evidence to implementation[J]. Lancet Public Health, 2023, 8(12): e996-e1005.

[3] 王裕新, 潘凯枫, 李文庆. 2022全球癌症统计报告解读[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2024, 10(3): 1-16.

[4] AEBERSOLD R, MANN M. Mass-spectrometric exploration of proteome structure and function[J]. Nature, 2016, 537(7620): 347-355.

[5] WU Z, HUANG RT, YUAN L. Crosstalk of intracellular post-translational modifications in cancer[J]. Arch Biochem Biophys, 2019, 676: 108138.

[6] ZHENG N, SHABEK N. Ubiquitin ligases: structure, function, and regulation[J]. Annu Rev Biochem, 2017, 86: 129-157.

[7] SHARMA A, LIU HD, TOBAR-TOSSE F, et al. Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolases (UCHs): potential mediators for cancer and neurodegeneration[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(11): 3910.

[8] SWATEK KN, KOMANDER D. Ubiquitin modifications[J]. Cell Res, 2016, 26(4): 399-422.

[9] DEWSON G, EICHHORN PJA, KOMANDER D. Deubiquitinases in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2023, 23(12): 842-862.

[10] NEUTZNER M, NEUTZNER A. Enzymes of ubiquitination and deubiquitination[J]. Essays Biochem, 2012, 52: 37-50.

[11] MEVISSEN TET, KOMANDER D. Mechanisms of deubiquitinase specificity and regulation[J]. Annu Rev Biochem, 2017, 86: 159-192.

[12] CLAGUE MJ, URBÉ S, KOMANDER D. Breaking the chains: deubiquitylating enzyme specificity begets function[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2019, 20(6): 338-352.

[13] LANGE SM, ARMSTRONG LA, KULATHU Y. Deubiquitinases: From mechanisms to their inhibition by small molecules[J]. Mol Cell, 2022, 82(1): 15-29.

[14] SUN TS, LIU ZN, YANG Q. The role of ubiquitination and deubiquitination in cancer metabolism[J]. Mol Cancer, 2020, 19(1): 146.

[15] SAMY MA, FATAH NM ABD EL, YAHIA SE, et al. Friend or foe: UCHL3 mediated carcinogenesis and current approaches in small molecule inhibitors' development[J]. Curr Med Chem, 2021, 28(42): 8782-8799.

[16] FANG Y, SHEN XZ. Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolases: involvement in cancer progression and clinical implications[J]. Cancer Metastasis Rev, 2017, 36(4): 669-682.

[17] LUO KT, LI L, LI YH, et al. A phosphorylation-deubiquitination cascade regulates the BRCA2-RAD51 axis in homologous recombination[J]. Genes Dev, 2016, 30(23): 2581-2595.

[18] MIN A, IM SA, KIM DK, et al. Histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), enhances anti-tumor effects of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib in triple-negative breast cancer cells[J]. Breast Cancer Res, 2015, 17: 33.

[19] SONG ZW, TU XY, ZHOU Q, et al. A novel UCHL₃ inhibitor, perifosine, enhances PARP inhibitor cytotoxicity through inhibition of homologous recombination-mediated DNA double strand break repair[J]. Cell Death Dis, 2019, 10(6): 398.

[20] JOHNSTON SC, LARSEN CN, COOK WJ, et al. Crystal structure of a deubiquitinating enzyme (human UCH-L3) at 1.8 A resolution[J]. EMBO J, 1997, 16(13): 3787-3796.

[21] DAS C, HOANG QQ, KREINBRING CA, et al. Structural basis for conformational plasticity of the Parkinson’s disease-associated ubiquitin hydrolase UCH-L1[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(12): 4675-4680.

[22] SNYDER NA, SILVA GM. Deubiquitinating enzymes (DUBs): regulation, homeostasis, and oxidative stress response[J]. J Biol Chem, 2021, 297(3): 101077.

[23] JOHNSTON SC, RIDDLE SM, COHEN RE, et al. Structural basis for the specificity of ubiquitin C-terminal hydrolases[J]. EMBO J, 1999, 18(14): 3877-3887.

[24] ZHAO Z, O’DEA R, WENDRICH K, et al. Native semisynthesis of isopeptide-linked substrates for specificity analysis of deubiquitinases and ubl proteases[J]. J Am Chem Soc, 2023, 145(38): 20801-20812.

[25] KWON J, WANG YL, SETSUIE R, et al. Two closely related ubiquitin C-terminal hydrolase isozymes function as reciprocal modulators of germ cell apoptosis in cryptorchid testis[J]. Am J Pathol, 2004, 165(4): 1367-1374.

[26] SETSUIE R, SAKURAI M, SAKAGUCHI Y, et al. Ubiquitin dimers control the hydrolase activity of UCH-L3[J]. Neurochem Int, 2009, 54(5-6): 314-321.

[27] ALAKHDAR AA, SALEH AH, ARAFA RK. Targeting homologous recombination (HR) repair mechanism for cancer treatment: discovery of new potential UCHL-3 inhibitors via virtual screening, molecular dynamics and binding mode analysis[J]. J Biomol Struct Dyn, 2022, 40(1): 276-289.

[28] STRAUSBERG RL, FEINGOLD EA, GROUSE LH, et al. Generation and initial analysis of more than 15, 000 full-length human and mouse cDNA sequences[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(26): 16899-16903.

[29] 普盼君. 机械张应力通过巨噬细胞外泌体UCHL3调控正畸牙槽骨形成的研究[D]. 南京: 南京医科大学, 2022.

[30] 陆麒瑾. 当归拈痛颗粒通过调控UCHL3/FOXM1通路抑制自噬防治类风湿关节炎的机制研究[D]. 广州: 南方医科大学, 2022.

[31] ZHANG MH, ZHANG HH, DU XH, et al. UCHL3 promotes ovarian cancer progression by stabilizing TRAF2 to activate the NF-κB pathway[J]. Oncogene, 2020, 39(2): 322-333.

[32] MA QC, LU QL, LEI XX, et al. UCHL3 promotes hepatocellular carcinoma cell migration by de-ubiquitinating and stabilizing Vimentin[J]. Front Oncol, 2023, 13: 1088475.

[33] OUYANG LL, YAN B, LIU YT, et al. The deubiquitylase UCHL3 maintains cancer stem-like properties by stabilizing the aryl hydrocarbon receptor[J]. Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 78.

[34] ZHANG WN, WANG MZ, SONG ZW, et al. Farrerol directly activates the deubiqutinase UCHL3 to promote DNA repair and reprogramming when mediated by somatic cell nuclear transfer[J]. Nat Commun, 2023, 14(1): 1838.

[35] MACCIÒ A, MADEDDU C. Inflammation and ovarian cancer[J]. Cytokine, 2012, 58(2): 133-147.

[36] BROWNING L, PATEL MR, HORVATH EB, et al. IL-6 and ovarian cancer: inflammatory cytokines in promotion of metastasis[J]. Cancer Manag Res, 2018, 10: 6685-6693.

[37] GUPTA M, BABIC A, BECK AH, et al. TNF-α expression, risk factors, and inflammatory exposures in ovarian cancer: evidence for an inflammatory pathway of ovarian carcinogenesis?[J]. Hum Pathol, 2016, 54: 82-91.

[38] LI S, WANG D, ZHAO J, et al. The deubiquitinating enzyme USP48 stabilizes TRAF2 and reduces E-cadherin-mediated adherens junctions[J]. FASEB J, 2018, 32(1): 230-242.

[39] 李婷婷, 王红静. UCH-L3在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义[J]. 四川大学学报(医学版), 2019, 50(4): 556-560.

[40] YANG QL, PENG X, NIAN Z, et al. UCHL-3 as a potential biomarker of ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2024, 182: 156-167.

[41] FAN Y, HU D, LI D, et al. UCHL3 promotes aerobic glycolysis of pancreatic cancer through upregulating LDHA expression[J]. Clin Transl Oncol, 2021, 23(8): 1637-1645.

[42] ZHANG Y, LIU JB, LIU J, et al. UCHL3 promotes cervical cancer development and metastasis by stabilizing NRF2 via deubiquitination[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2023, 641: 132-138.

[43] XU LM, YUAN YJ, YU H, et al. LINC00665 knockdown confers sensitivity in irradiated non-small cell lung cancer cells through the miR-582-5p/UCHL3/AhR axis[J]. J Transl Med, 2022, 20(1): 350.

[44] LIU M, CHEN H, CHEN X, et al. Silencing UCHL3 enhances radio-sensitivity of non-small cell lung cancer cells by inhibiting DNA repair[J]. Aging (Albany NY), 2021, 13(10): 14277-14288.

[45] SONG HM, LEE JE, KIM JH. Ubiquitin C-terminal hydrolase-L3 regulates EMT process and cancer metastasis in prostate cell lines[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 452(3): 722-727.

[46] ZHAO J, HUO Q, ZHANG J, et al. UCHL3 promotes hepatocellular carcinoma progression by stabilizing EEF1A1 through deubiquitination[J]. Biol Direct, 2024, 19(1): 53.

[47] FAN LG, YOU HT, JIANG X, et al. UCHL3 induces radiation resistance and acquisition of mesenchymal phenotypes by deubiquitinating POLD4 in glioma stem cells[J]. Cell Mol Life Sci, 2024, 81(1): 247.

[48] VAN TILBURG GBA, MURACHELLI AG, FISH A, et al. K27-linked diubiquitin inhibits UCHL3 via an unusual kinetic trap[J]. Cell Chem Biol, 2021, 28(2): 191-201.e8.

[49] SHEARER RF, TYPAS D, COSCIA F, et al. K27-linked ubiquitylation promotes p97 substrate processing and is essential for cell proliferation[J]. EMBO J, 2022, 41(9): e110145.

[50] LIN H, HU BC, HE XM, et al. Overcoming taxol-resistance in A549 cells: a comprehensive strategy of targeting P-gp transporter, AKT/ERK pathways, and cytochrome P450 enzyme CYP1B1 by 4-hydroxyemodin[J]. Biochem Pharmacol, 2020, 171: 113733.

[51] D’ARCY P, WANG X, LINDER S. Deubiquitinase inhibition as a cancer therapeutic strategy[J]. Pharmacol Ther, 2015, 147: 32-54.

[52] BONACCI T, EMANUELE MJ. Dissenting degradation: Deubiquitinases in cell cycle and cancer[J]. Semin Cancer Biol, 2020, 67(Pt 2): 145-158.

[53] BELLO AI, GOSWAMI R, BROWN SL, et al. Deubiquitinases in neurodegeneration[J]. Cells, 2022, 11(3): 556.

基金资助

四川省自然科学基金项目(2022NSFSC0696)

四川省大学生创新创业项目(S202310632135)

四川省大学生创新创业项目(S202210632131)