侵袭性真菌感染的宿主抵御作用及逃逸机制的研究进展

Research Progress on Host Immune Response and Immune Escape for Invasive Fungal Infection

摘要

病原真菌在自然界中广泛存在，可导致人类呼吸系统、生殖系统、皮肤，甚至全身系统性感染，严重威胁人类健康。病原真菌感染宿主后，人类可通过表面屏障系统、固有免疫、细胞免疫及体液免疫等途径对其做出免疫防御从而控制和清除真菌，而真菌也会通过修饰自身结构，规避宿主免疫系统识别及监视、下调宿主抗真菌免疫反应等多种逃逸策略有效地逃避宿主免疫，从而提高感染宿主的机率。了解真菌病原与宿主间复杂的相互作用机制对研究真菌感染发生机制和开发新的治疗靶标及策略具有重要意义。本文就近年来病原真菌感染后宿主抵御作用及三大主要侵袭性病原真菌（白念珠菌、烟曲霉、新型隐球菌）的逃逸策略研究进展作一综述，期待从宿主防御层面为病原真菌治疗方法提供参考，以应对全球真菌感染问题的严峻挑战。

Abstract

Fungal pathogens are ubiquitous in natural environment and causes respiratory system， reproductive system， skin and even systemic infection. After infecting hosts， humans mount immune defense through surface barriers， innate immunity， adaptive immunity. However， the fungus also has evolved and mastered many reply strategies to resist and survive against negative threats， such as modifying its own structure or altering self-recognition receptors to avoid the host immune system recognition and surveillance， and down-regulating the host anti-fungal immune response. Hence， the knowledge about the interaction between the pathogen and host is of great significance for developing new therapeutic targets and strategies. In this review， we summarized recent advances in research on host defense to pathogenic fungal infections and the major escape strategies of three primary invasive fungi： Candida albicans， Aspergillus fumigatus， and Cryptococcus neoformans. By exploring host defense perspective， we aim to provide references for therapeutic approaches against fungal infections， addressing the severe global challenges posed by these diseases.

关键词

病原真菌 / 真菌病 / 宿主防御 / 免疫反应 / 逃逸策略

Key words

Pathogenic fungi / Fungus disease / Host defense / Immune response / Escape mechanisms

据统计，全世界每年约有250万人直接死于真菌病，特别是免疫功能低下的人群，如：艾滋病患者、癌症患者、器官移植和免疫抑制药物使用者^[1]。根据世界卫生组织报告，白念珠菌（Canidia albicans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、新型隐球菌（Crytococcus neoformans）是目前引发真菌病的“关键威胁”，由它们引发的真菌病死亡率分别为20% ~ 40%、50% ~ 90%和20% ~ 70%^[2]。白念珠菌既可以引起浅部感染，包括口腔炎、口角炎、皮肤念珠菌病、脚气病及阴道炎等;也可引发深部感染，包括间质性肺炎、支气管炎、肺脓肿、心内膜炎、肾炎等。烟曲霉这类在人体皮肤黏膜常驻的腐生真菌可长时间飘浮于空气中，通过空气播散到肺部，引发侵袭性肺曲霉病、气管/支气管肺曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病等。新型隐球菌可引起隐球菌脑膜炎，全球约19.4万人受到该疾病的影响，可造成14.7万人死亡^[1,3]。

当病原真菌侵入机体时，体表屏障、先天性免疫、体液免疫及细胞免疫等机制可保护自身免受真菌病的侵袭。皮肤和黏膜分泌物中含有防御素、免疫球蛋白、胃酸等，上皮细胞可产生抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）、黏蛋白等，这些杀菌/抑菌物质可抵抗真菌侵入深部组织。固有免疫细胞利用模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR），识别真菌表面的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）等 “非己”物质，分泌多种细胞因子和趋化因子，增强机体抗真菌感染免疫应答能力。固有免疫细胞可经抗原提呈作用将真菌的抗原成分呈递给适应性免疫T淋巴细胞与B淋巴细胞，从而特异性地杀灭病原真菌^[4]。为了存活下来，病原真菌也会通过多种逃逸机制有效的逃避宿主免疫，如：影响宿主的免疫屏障、免疫细胞、补体系统以及干扰宿主细胞代谢；改变自身结构，干扰宿主细胞的识别和吞噬作用及减弱宿主免疫的杀伤性。本文拟从病原真菌侵袭后宿主的抵御作用及病原真菌的逃逸机制两方面阐述二者之间的相互作用关系，为病原真菌感染的诊断技术开发及药物研发提供参考与启迪。

1 机体的抵御作用

1.1 表面屏障系统

人体已进化出完善的免疫屏障系统抑制真菌在人体内的增殖，主要包括体表屏障和免疫调节^[5]。体表是抵抗病原有效的物理屏障，构成真菌等病原进入机体的第一道防线。肠道黏膜可分泌含有α-防御素、人α防御素-5和分泌型免疫球蛋白A等肠道黏液，抵抗病原真菌攻击^[6]。上皮细胞紧密相连，先天免疫受体被病原真菌激活后，利用PRR与PAMPs相互作用，可促进炎症细胞因子和抗菌分子释放，如上皮细胞可产生白细胞介素（interleukin，IL）和胸腺基质淋巴细胞生成素，促进Ⅱ型免疫反应的发生；还可分泌具有抑菌活性的AMPs、黏蛋白等因子，通过促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）与活性氮（reactive nitrogen oxides，RNS）的产生，对抗病原真菌侵入^[7]。

1.2 先天性免疫

先天性免疫系统通过吞噬细胞及NK细胞等发挥早期防御作用^[8-9]。巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞等通过甘露聚糖结合蛋白识别并结合病原真菌表面的甘露聚糖，从而有效吞噬病原真菌^[10]。除此以外，它们可以释放细胞因子ROS、RNS等，直接杀伤病原真菌，也可以产生趋化因子（chemoattractant cytokine ligand，CCL），激活适应性免疫，从而抵御病原真菌的入侵^[8]。

1.2.1 巨噬细胞

在病原真菌侵入机体后，巨噬细胞可激活脾酪氨酸激酶、β-葡聚糖受体抗体信号传导、钙调磷酸酶-活化T细胞核内因子等信号通路，发挥免疫作用^[11]。巨噬细胞也可分泌白介素（interleukin，IL）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子和CXCL1、CXCL2、CXCL8等趋化因子（chemokine C-X-C motif ligands，CXCL），将其他免疫相关细胞募集到感染部位，对抗抗原真菌^[10]。同时，IFN-γ与TNF-α也会刺激巨噬细胞产生并释放一氧化氮（nitric oxide，NO）和ROS，使得真菌在细胞内生长停滞，并抑制真菌增殖^[7]。

1.2.2 中性粒细胞

中性粒细胞是非特异性免疫中最丰富的吞噬细胞，构成病原进入机体的第二道防线^[12]。中性粒细胞缺乏被认为是侵袭性念珠菌病和曲霉病发生的最强诱因；中性粒细胞缺乏时，酵母和霉菌引起侵袭性疾病的可能性增加，致命性感染的发生率增加^[10]。中性粒细胞可释放AMPs、溶菌酶、β-防御素、组织蛋白酶G、颗粒蛋白和ROS等，直接杀伤病原体^[12]。同时，中性粒细胞能迅速内化分生孢子或酵母细胞，在已形成真菌吞噬体的细胞内引发强大的ROS爆发^[13]。宿主对真菌菌丝的清除作用主要依靠菌丝触发中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）产生^[14]。真菌菌丝（烟曲霉）和假菌丝（白念珠菌）均可诱导还原型辅酶Ⅱ氧化酶依赖的NETs形成，并在中性粒细胞程序性细胞死亡的最后阶段释放，在抗真菌感染中起着不可忽视的作用^[15]。既往研究证明中性粒细胞来源的钙卫蛋白可产生控制小鼠白念珠菌脓肿的作用^[11]。

1.2.3 单核细胞

单核细胞通过产生TNF-α、诱导型一氧化氮合酶产物、趋化因子等来调节炎症环境^[16]。在肺曲霉病、口咽念珠菌病中，单核细胞可以分化为树突状细胞（dendritic cell, DC）诱导CD4⁺ T细胞扩增^[17]。此外，单核细胞释放的TNF-α、IL-1α/β、CXCL1、CXCL2、CXCL9和CXCL10等细胞因子和趋化因子也有助于其他先天免疫细胞的募集和组织保护性环境的建立^[18]。

1.2.4 NK细胞

NK细胞分泌的穿孔素、颗粒酶和颗粒溶血素，对多种真菌皆有抗菌活性^[19-20]。NK细胞还可释放INF-γ损伤真菌，在中性粒细胞减少的小鼠烟曲霉感染早期，IFN-γ的主要来源便是NK细胞^[17,21]。此外，NK细胞可产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、CCL5和IFN-γ增强巨噬细胞与中性粒细胞的抗菌活性，其中IFN-γ还能刺激DC的成熟^[21]。

1.2.5 DC细胞

DC细胞通过溶酶体内容物，如组织蛋白酶B，可直接在隐球菌细胞壁上产生孔洞，通过渗透裂解作用致使其死亡^[22]。完整的真菌孢子或真菌释放的可溶性抗原等可刺激DC细胞释放细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-10和IL-23等。DC细胞还是先天性免疫与适应性免疫间的联系纽带，通过加工处理主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC-Ⅰ/Ⅱ），增强共刺激分子的表达成熟，提呈给特异性免疫细胞，从而启动适应性免疫^[12]。在外周感染部位发挥吞噬作用后，DC细胞随后迁移到淋巴结，向幼稚辅助性T细胞提供抗原信号和共刺激信号，促进幼稚T细胞的成熟与分化，在不同T细胞反应类型中起作用^[11]。与真菌感染密切相关的DC细胞包括浆细胞样树突状细胞、常规树突状细胞与单核细胞衍生的树突状细胞。隐球菌肺感染的小鼠模型证明，单核细胞衍生的树突状细胞可介导Th1反应与Th17反应^[23]。

1.3 适应性免疫

适应性免疫是保护宿主的必要条件，包括T淋巴细胞介导的细胞免疫、依靠B淋巴细胞产生抗体发挥作用的体液免疫。

1.3.1 细胞免疫

CD4⁺ T细胞有辅助T细胞1（Helper T cell 1，Th1）、Th2、Th17等不同亚群，引导不同免疫反应机制，在控制真菌感染中起重要作用。Th1产生特征性细胞因子IFN-γ，及GM-CSF。IFN-γ与GM-CSF均能增强人体白细胞损伤根霉菌属菌丝的能力，与免疫疗法结合能有效提高难治性侵袭性毛霉菌病治愈率^[24]。因此，Th1对于抗真菌感染起正向作用，然而Th2则会加剧真菌感染。既往研究表明，Th2衍生的细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13等）以及浆细胞分泌的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）的过度合成会干扰真菌病原体的清除^[18]。HEUNG等^[18]的研究表明在侵袭性隐球菌病模型中，使用IL-2/IL-2抗体复合物或损伤调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）来增强内源性Th2免疫应答，可能会加速致死性疾病的发展。然而Th2对于感染肺孢子虫病则起到正向作用。在鼠肺孢子虫病中，Th2产生的细胞因子IL-13可驱动激活的巨噬细胞，使其杀菌能力显著增强^[25]。Th17分泌多种细胞因子，如IL-17、IL-22，促进中性粒细胞运动，增强其杀菌活性，并诱导上皮细胞和角质形成细胞释放具有直接杀菌活性的AMPs^[26]。白念珠菌感染人体时，Th17分泌的各种细胞因子参与口腔、皮肤等部位的免疫过程^[27]。在染色母细胞真菌病（chromoblastomycosis，CBM）中，IL-17的表达能募集中性粒细胞并在CBM肉芽肿内形成NETs，延缓慢性肉芽肿的发展^[28]。CD8⁺ T细胞抗真菌感染的机制尚不清楚，但多个实验模型表明，CD8⁺ T细胞在CD4⁺ T细胞缺陷时发挥主要保护作用^[25]。当烟曲霉感染时，DC可通过Toll样受体3（toll-like receptor 3，TLR3）识别真菌的核糖核酸（ribonucleic acid，RNA），诱导MHCⅠ类限制性CD8⁺ T细胞发挥功能^[17]。记忆CD8⁺ T细胞也可通过释放IFN-γ、IL-17及细胞毒性作用来实现其作用^[25]。

Tregs通过可溶性介质、接触依赖性机制、分泌抑制性细胞因子（如IL-10、IL-27、IL-35、转化生长因子β）等途径减少过度免疫反应对宿主细胞的损伤^[25]。曲霉感染小鼠模型中，小鼠体内Tregs的扩增、激活与募集可避免炎症加重^[29]。小鼠胃念珠菌病中，Tregs既防止过度炎症反应又使真菌在体内持续存在以产生持久的继发免疫反应^[25]。

1.3.2 体液免疫

B细胞在接受抗原刺激后分化为浆细胞和记忆性B细胞。浆细胞可分泌抗体，抗体介导的保护机制主要分为直接机制与间接机制，直接机制指免疫球蛋白与抗原结合从而杀伤病原活性，间接机制主要有免疫球蛋白介导的感染消退、增强效应细胞的杀菌能力、补体激活、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。天然真菌多糖可诱导宿主产生IgM抗体，增强DC介导的抗原识别与Th2、Th17细胞免疫反应的发生。含IgM小鼠血清可刺激DC产生大量IL-1β、IL-6、IL-12p40和IL-23。肺孢子菌感染IgM分泌缺陷小鼠后，其体内Th2相关细胞因子（IL-5）、Th17相关细胞因子（IL-17）与Th1相关细胞因子（IFN-γ）含量均显著减少^[30]。小鼠接种白念珠菌甘露糖疫苗后，念珠菌病的易感性显著降低^[27]。补体系统、AMPs、集合蛋白和急性期蛋白等物质在体液免疫中也扮演着不可或缺的角色，如C5a受体为保护机体免受曲霉病损害的免疫反应所必需的物质^[31]。

2 真菌的逃逸机制

病原真菌在宿主体内的免疫逃逸是其成功感染宿主并在机体内增殖不可或缺的步骤，白念珠菌、烟曲霉、新型隐球菌等病原真菌凭借自身细胞结构或改变自身先天性结构、释放特异蛋白、形成生物膜等途径逃避机体免疫细胞捕杀作用。

2.1 白念珠菌

白念珠菌是侵袭性真菌中最常见三大类真菌之一，具有多种逃避宿主免疫的策略。白念珠菌可分泌pH调节的抗原1（pH-regulated protein1，Pra1），与补体受体3（complement receptor 3，CR3）结合，能阻断CR3介导的内皮细胞和上皮细胞的识别与黏附，破坏宿主的免疫屏障。同时白念珠菌可修饰自身聚糖骨架、屏蔽细胞壁中葡聚糖层，降低巨噬细胞对其的识别能力，逃避吞噬作用^[32]。增殖到一定程度后，白念珠菌通过形成菌丝，引发细胞凋亡及细胞破裂，从而躲避巨噬细胞消化。菌丝生长也会物理性地刺穿吞噬体膜，进而激活Nlrp3炎性体^[33]。白念珠菌生物膜顶层的菌丝可以遮盖生物膜的β-葡聚糖成分，减少免疫细胞的识别作用，并通过物理作用刺穿细胞，逃避中性粒细胞的捕杀作用，在阻挡宿主免疫系统攻击中具有不容忽视的作用^[34]。

在适应性免疫方面，白念珠菌可通过补体活化途径抑制宿主的炎症反应，从而适应宿主体内环境。白念珠菌释放过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，作用于补体分子，将液相抑制剂结合在菌体表面伪装宿主，逃避补体激活^[35]。例如：Pra1结合人免疫调节因子和血浆蛋白，包括补体抑制因子H（complement factor H， CFH）、含有LIM锌指蛋白结构域（four and a half LIM domain1 gene， FHL1）、C4b结合蛋白（C4b binding protein，C4BP）和纤溶酶原，从而减少C3b的活化和吞噬作用，并协助纤溶酶原切割纤维蛋白原，促进组织侵袭^[32]。

2.2 烟曲霉

烟曲霉主要通过呼吸系统进入人体，被呼吸道上皮细胞A549和16HBE内化后，孢子的萌发、形态和生长明显受损。60%含有芽管的烟曲霉孢子存活下来形成菌丝，与宿主质膜融合，以非裂解方式从上皮肺细胞中逸出，可生长到相邻细胞中^[36]。烟曲霉可产生多个菌丝头，若某个菌丝头已被中性粒细胞识别，烟曲霉可能在旁边重新形成新的菌丝分枝，从而躲避中性粒细胞识别^[37]。

烟曲霉具备一个有效的活性氧解毒系统，如过氧化物酶Cat1和Cat2，可在高活性氧环境中保护自身不被清除。研究表明，Cat1缺失突变体增加了分生孢子对过氧化氢的敏感性；利用Cat1和Cat2双敲除突变株感染大鼠，与对照组相比，出现延迟感染现象^[38]。烟曲霉释放的曲霉胶质毒素可以诱导宿主细胞减少磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸的产生，从而干扰在巨噬细胞吞噬作用中发挥重要作用的肌动蛋白动力学反应及整合素激活作用；利用曲霉胶质毒素处理巨噬细胞后，细胞停止皱缩，凸起的细胞膜出现回复现象且不能吞噬大的靶标^[39]。黑色素可以掩盖烟曲霉表面PAMPs，避免与宿主免疫细胞的PRR结合，从而干扰宿主免疫系统的识别，是逃避宿主免疫反应的重要手段^[40]。生物膜或曲菌瘤也是烟曲霉抑制宿主免疫防御及真菌耐药性出现的主要手段。生物膜中含有大量菌丝、孢子和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）成分（β- d -葡聚糖、半乳甘露聚糖及其他蛋白质等），可导致粘液堵塞和嗜酸性肺炎等的发生^[41]。目前，关于烟曲霉逃避免疫反应策略的研究仍然相对较少，相关研究可能会成为曲霉病防治的潜在药物方向。

2.3 新型隐球菌

荚膜是新型隐球菌躲避宿主细胞清除的重要结构，能够遮蔽细胞壁上大多数抗原表位，如甘露糖受体识别的甘露糖基化蛋白、C型凝集素受体Dectin-l识别的β-（1，3）葡萄糖，减弱宿主免疫细胞识别性^[42]。荚膜上的荚膜多糖（glucuronoxylomannan，GXM）会诱导Fas/FasL通路介导的巨噬细胞凋亡，抑制中性粒细胞迁移和吞噬，抑制T淋巴细胞增殖，并抑制TNF-α和IFN-γ诱导中性粒细胞表面的TNF-α受体丢失，促进IL-4和IL-10的分泌，辅助逃避CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞杀伤作用^[43-45]。

黑色素也是新型隐球菌的重要保护罩，可中和炎症细胞释放的氧化物质,干扰机体的吞噬作用^[43]。在小鼠肺部感染模型中，在感染的早期阶段，与非色素化组相比，黑化真菌感染会引发小鼠组织真菌载量增加^[46]。隐球菌可以通过囊泡逃离巨噬细胞的方法，保护隐球菌免受免疫系统的侵害^[47]。隐球菌还可通过热休克蛋白70（heat shock protein，HSP70）同源物血清淀粉样蛋白A1诱导巨噬细胞向M2表型极化，从而逃离M1型巨噬细胞。

另外，隐球菌会通过分泌脲酶，逃避DC的免疫监视、阻碍DC的成熟、抑制DC的抗原呈递作用。小鼠实验表明，感染脲酶阳性组肺内相关淋巴结中未成熟DC的百分比和总数显著增加；感染产脲酶新型隐球菌的小鼠体内真菌负荷可达脲酶缺陷型菌株组的100倍^[48]。隐球菌在被DC吞噬后，会诱导DC的F-肌动蛋白在吞噬体的外围形成一个肌动蛋白笼，这种笼状结构能够有效阻止吞噬体与溶酶体的融合形成成熟的吞噬溶酶体，逃避DC细胞的杀伤作用^[49]。目前对于隐球菌逃逸宿主免疫方面的研究同样相对较少，其他更多的逃逸途径仍然有待我们进一步探究。

2.4 其他真菌

近年来关于毛霉、耳念珠菌、暗色真菌等其他侵袭性真菌引发的感染性疾病的报道也层出不穷。目前已报道关于它们的逃逸机制与上述三大真菌大多相似，如耳念珠菌会形成菌丝穿透宿主免疫细胞，导致细胞裂解与组织损伤；释放溶血素导致淋巴细胞的破坏，从而逃避宿主免疫反应^[50]。毛霉能够清除巨噬细胞产生的NO，阻止巨噬细胞控制真菌感染的NO依赖性信号^[51]。目前临床上侵袭性真菌的危害性不可小觑，其逃逸途径可能成为未来研究的热门靶向。

3 小结与展望

真菌感染在世界范围内对人类造成的威胁不容忽视,其高发病率与死亡率与真菌-宿主相互作用机制的复杂性密切相关。宿主通过多层次防御网络对抗真菌侵袭：物理屏障（如皮肤、黏膜）作为第一道防线阻止入侵；固有免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）通过模式识别受体识别AMPs启动早期应答；适应性免疫中，Th1/Th17细胞分化及特异性抗体介导的体液免疫构成精准清除机制。然而病原真菌已进化出免疫逃逸策略——利用自身特殊结构作用于免疫细胞及免疫分子干扰宿主的屏障、下调免疫反应以防止被清除，这为临床上病原真菌的检测和抗真菌治疗增加了难度^[52-53]。

研究和探索真菌感染后宿主与真菌之间的相互影响机制有助于发现新的治疗靶点，发展新的抗真菌感染治疗策略，提高真菌感染的治疗效果，降低感染的发生率和死亡率。未来的研究可以着眼于真菌感染后宿主抵御作用尤其是免疫应答的遗传调控机制或不同真菌感染的免疫应答差异，这有助于我们更全面地了解侵袭性真菌感染的发病机制。期待未来的研究在抗真菌感染领域产生突破性的进展，为真菌感染的检测、诊断、治疗提供更多更优的思路、靶点，帮助人类战胜真菌感染。

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基金资助

四川省自然科学基金项目(2022NSFSC1539)