关注稳定期慢性阻塞性肺疾病治疗药物可及性

Focus on the Availability of Drugs for Stable COPD

摘要

药物治疗是稳定期慢性阻塞性肺疾病的重要干预措施，有效的药物干预可显著改善慢性阻塞性肺疾病患者的临床症状和生活质量，还能降低急性加重风险。但是目前世界范围内面临着经济发展欠均衡、医疗投入不足、药物费用偏高等困难，导致慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗药物的可及性存在挑战，如慢性阻塞性肺疾病药物尤其是吸入性药物配备不足、不同等级医疗机构之间慢性阻塞性肺疾病药物配置差异大等一系列问题，进而影响慢性阻塞性肺疾病的规范化治疗。本文就稳定期慢性阻塞性肺疾病治疗药物可及性的国内外研究进展作一述评，拟为慢性阻塞性肺疾病的管理提供更多临床证据。

Abstract

Drug therapy is an important intervention for stable chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Effective drug therapy can significantly improve the clinical symptoms and quality of life， and reduce the risk of acute exacerbation. However， the world is currently facing difficulties such as uneven economic development， insufficient investment inmedical care， and high drug costs， which pose challenges to the availability of drugs for COPD. There are a series of problems， such as in sufficient supply of drugs for COPD， especially inhaled drugs， and significant differences in drug configuration among different levels of medical institutions， which in turn affect the standardized treatment. This article systematically summarized the research progress on the availability of drugs for the treatment of stable COPD at home and abroad， attempting to provide more clinic evidence for the management of COPD.

关键词

慢性阻塞性肺疾病 / 药物 / 可及性

Key words

Chronic obstructive pulmonary disease / Drugs / Availability

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续气流受限为主要特征的慢性呼吸系统疾病，其发病机制与气道和肺组织对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关，其主要临床表现包括慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难，严重者可合并肺心病和呼吸衰竭^[1-3]。来自全球疾病负担研究数据显示慢阻肺是全球第三大死因^[4]，来自中国的大型流行病学调查数据显示，中国40岁及以上人群慢阻肺患病率高达13.7%，患者总数约1亿人，且农村地区患病率显著高于城市（9.6% vs. 7.4%）^[5]。一项针对全球204个国家和地区的宏观经济模型研究显示，如果仅维持现状，不增加慢阻肺的防控投入，2020至2050年间，慢阻肺对全球宏观经济发展造成的阻碍为4.3万亿美元（按2017年国际价格计算），其中，中国将面临世界上最大的、高达1.4万亿美元的经济损失，说明慢阻肺的疾病负担极为沉重^[6]。中国高度重视慢阻肺的防治工作，在2024年将慢阻肺健康服务纳入基本公共卫生服务，助力于慢阻肺防治进入新时期^[7]。

药物治疗是稳定期慢阻肺干预的重要手段，常用药物包括长效β2受体激动剂（long-acting beta2-adrenoceptor agonist, LABA）、短效β2受体激动剂（short-acting beta2-adrenoceptor agonist, SABA）、长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonist, LAMA）、短效抗胆碱能药物（short-acting muscarinic antagonist, SAMA）、SAMA联合SABA、双支扩剂（LABA/LAMA）、吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）/LABA、三联吸入药物（ICS/LABA/LAMA）、磷酸二酯酶-4抑制剂（罗氟司特）、甲基黄嘌呤药物（氨茶碱、茶碱）和祛痰药（厄多司坦、羧甲司坦、N-乙酰半胱氨酸）等^[8-9]。大量研究显示有效的药物治疗有助于改善患者临床症状，延缓肺功能下降速度，降低急性加重发作频率，改善长期预后^[10-12]。但需要注意到的是，世界范围内经济发展仍然欠均衡，慢阻肺患者能否得到足够的、规范的药物治疗仍然是一个较大的临床挑战^[13]。本文拟对慢阻肺稳定期治疗药物的可及性作一述评，探讨相关研究现状与对策，为慢阻肺的管理提供更多临床证据。

1 国外慢阻肺药物可及性研究进展

世界范围内有关慢阻肺稳定期药物可及性的研究仍相对较少，2021年一篇论文揭示尼日利亚哮喘和慢阻肺患者面临药品可及性与可负担性双重危机，研究显示沙丁胺醇吸入剂在尼日利亚公立医院的可及性仅为45.1%，以经典治疗慢阻肺的ICS/LABA为例（虽然目前的指南不再作推荐），其在公立医院的可及性仅为23.5%，但在私立机构可达到74.5%；LAMA的可及性更差，在公立机构仅为1%，在私立药房仅为7.8%，且所有世界卫生组织推荐的药品30天治疗费用均超过日薪，在价格方面存在不可负担性^[14]。另外一项聚焦吉尔吉斯斯坦哮喘和慢阻肺患者治疗困境的研究发现，近半数患者面临医院缺药（48.3%），药店和私人诊所的可及性同样不足，69%需自费购药，导致80.7%患者依从性差，影响整体疗效^[15]。一项关于撒哈拉以南非洲的系统评价显示SABA、ICS及SAMA的可用性范围分别为19.9%～100%、0%～45.5% 和0%～14.3%，且在参与调研的机构中，有0至14.3%的机构能够提供ICS与LABA的联合使用方案，但吸入性LAMA以及LAMA与LABA的联合用药方案在本次调研中均未被提及^[16]。一项由柳叶刀委员会进行的在线调查，通过欧洲呼吸协会将问卷分发给120个国家，最终有43个国家回复，其中低收入国家无回复（0%）；在中等偏低收入国家中，有11个国家（占比65%）回复；在中等偏高收入国家中，有15个国家（占比44%）回复；而在高收入国家中，有17个国家（占比46%）回复。该调查结果显示仅LAMA在三个层次的国家都达到了80%的可及性，LABA、ICS/LABA、SABA等常规的慢阻肺治疗药物在中低收入国家均未达到80%的可及性，提示慢阻肺标准吸入治疗药物的可及性较低，并且获得药物治疗也受到药品费用的影响：低收入和中低收入国家50%的患者和中高收入国家33%的患者无法负担慢阻肺的药物治疗^[13]。因此，慢阻肺治疗药物的可及性仍然是世界范围内的重要挑战。

2022年，Lancet Glob Health杂志发表了一篇重要的系统评价，该研究系统综述了2010至2022年间低收入和中等收入国家（low-income and middle-income countries, LMICs）哮喘与慢阻肺基本药物的可用性、成本和可负担性^[17]。该文通过分析60个LMICs的29项研究，结果显示：SABA是可及性最高的药物，但是也仅在6/58国家达到WHO 80%可用性目标；ICS/LABA组合的可用性更差，纳入研究的4个国家都未达标。在药物费用方面，ICS/LABA单月治疗成本高达6～26 d最低工资，私营机构药物可及性高于公立机构，但公立机构价格更低。研究还指出，LMICs中慢阻肺药物的可及性与可负担性远未达到世界卫生组织标准，尤其是含ICS的吸入剂严重不足，阻碍疾病控制，建议通过政策协调、价格调控和卫生系统强化，推动基本药物普及以实现全球健康目标。

2 国内慢阻肺药物可及性研究进展

目前国内关注慢阻肺治疗药物可及性的研究也相对较少。来自山东的数据显示，山东省一级、二级和三级医院慢阻肺的药品采购种类均值在2016至2019年间呈上升趋势，年均增长率在10%左右；慢阻肺基本药物在各级医院配备比例普遍高于非基本药物，大部分药物在二和三级医院的配备比例高于一级医院；其中吸入性药物布地奈德福莫特罗、异丙托溴铵和噻托溴铵在一级医院的配备比例仅为10%左右，与二级、三级医院相差30%以上，部分参考价格较高的吸入性制剂配备比例较低，为慢阻肺的同质化诊疗和药物治疗带来了挑战^[18]。北京大学于2021年11月面向9个省（区、市）的11家社区卫生服务中心和22家三级医院的临床医师或药师开展调查研究，数据显示医疗机构配备率最高的慢阻肺药品主要包括茶碱类药品、SABA和祛痰药，其中社区卫生服务中心配备率均达到91%，三级医院配备率分别为95%、91%和95%。但是吸入性的长效支气管舒张剂及其复合制剂在基层医疗机构的配备率非常低，社区卫生服务中心二联药物配备率仅为18%，三联药品配备率仅为27%，深入挖掘分析发现影响医疗机构药品配备率的主要因素是临床需求以及药品是否被纳入国家基本药物目录^[19]。彭博等^[20]对中国7 458家基层医疗机构进行调查，结果显示慢阻肺基本药物平均可获得率仅为33.30%，基层机构以口服药物为主，其中氨溴索（85.28%）和氨茶碱（81.17%）配备率较高，但一线吸入药物严重匮乏，吸入剂型占比不足30%。而ICS/LABA如布地奈德福莫特罗可获得率仅为8.61%，LAMA类药物噻托溴铵仅6.25%。调查还显示，社区卫生服务中心的吸入药物可获得率（28.31%）显著高于乡镇卫生院（4.81%），这种差异与财政投入、医疗资源配置及医务人员培训水平密切相关。这种模式背离了GOLD及中国慢阻肺病诊疗指南的推荐，可能增加药物不良反应风险。

本项目组开展的横断面研究揭示中国慢阻肺治疗药物在不同级别医院间存在显著的可用性差异。研究显示仅短效β2受体激动剂（80.6%）、祛痰药（88.2%）和大环内酯类抗生素（84.3%）的可及性达到80%，除外布地奈德福莫特罗（含三个剂量）外，另外的ICS/LABA、双支扩、三联药物在基层医疗机构的可及性均未超过20%，其中GOLD指南重点推荐的双支扩药物在基层医疗机构的可及性均未超过5%，进一步的统计分析发现慢阻肺药物可及性不足与医院级别、呼吸科配置及资源分布密切相关^[21]。这些研究都提示在中国亦存在慢阻肺治疗药物可及性欠佳的问题。

3 临床挑战与对策

综合国内外研究，本课题组发现了慢阻肺治疗药物可及性在三个方面存在挑战。第一，基本药物配备整体不足，尤其是慢阻肺治疗的重要药物，即吸入性药物配备不足，并且基层机构药品目录存在更新滞后的问题。2024版国家医保药品目录新增了一系列的双支扩剂、三联药物，但基层医疗机构在全面部署上仍存在较大的差距。第二，不同区域、不同层次间医疗机构差异显著，大多数的研究均提示，三级医院在慢阻肺治疗药物的可及性方面较基层医院更好，经济发达地区慢阻肺药物可及性优于经济欠发达地区，这种区域上的障碍仍难以突破。第三，药物价格问题，在国外的研究中尤为明显，目前部分吸入性药物的价格仍相对较高，并不是所有的患者均有能力购买，导致经济层面的慢阻肺药物不可及^[22-24]，这些均为慢阻肺的规范化治疗，改善慢阻肺患者临床预后带来了困扰。

面对这些问题，建议开展如下工作，以尝试缓解部分慢阻肺药物可及性问题。第一，政策支持，推动国家基本药物目录与医保目录、GOLD指南、中国慢阻肺诊治指南动态衔接，优先将双支扩等核心吸入药物纳入基层采购清单，应积极推动具有高性价比、高临床价值的慢阻肺药品进入国家基本药物目录，以促进慢阻肺药品的合理配备使用，并保障公立医疗机构的药物供应；第二，推动优质医疗资源下沉，加强基层医院投入，大力推广同质化医疗模式，在基层医疗机构配备更多的慢阻肺治疗药物，保障指南推荐的大类药物全覆盖；第三，扩大医保对慢阻肺治疗药物的支持，并鼓励医院合作与医保合作研究，共同探讨慢阻肺药物的支付方案，探索门诊慢病统筹支付，提高吸入药物报销比例，减轻患者经济负担。有研究发现国谈后三联药物布地格福方案、双支扩药物格隆溴铵福莫特罗方案总成本分别下降35.15%、27.12%，在慢性病报销政策框架下，布地格福方案、格隆溴铵福莫特罗方案国谈后患者需自付药品费用均减少85%以上。因此，从国家政策层面可进一步提升目标药物经济性，降低治疗负担，为个体化治疗提供更多可选性，最终惠及慢阻肺患者^[25]。同时，国家可进一步推动药企研发，增加仿制药的相关研究，争取实现更多低价优效的慢阻肺治疗药物的推广上市。

4 小结与展望

慢阻肺稳定期治疗药物可及性仍存在较大的临床挑战，相关人员应该通过政策保障与技术创新，通过国家、医院、企业的联合投入与互动，提升慢阻肺治疗药物的可及性与规范性，提高慢阻肺管理的水平，助力实现健康中国的伟大目标。

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基金资助

国家自然科学基金(82170046)

国家自然科学基金(31871157)

华西医院1·3·5工程项目(RHM24207)

四川省科技厅项目(2024NSFSC1522)