管腔型乳腺癌伴肺转移女性患者预后列线图模型的建立与验证

Establishment and Validation of a Prognostic Nomogram for Patients with Luminal Breast Cancer with Lung Metastases

摘要

目的 本研究依托监测、流行病学和结果数据库（surveillance， epidemiology， and end results， SEER），致力于构建管腔型乳腺癌伴肺转移患者的预后列线图模型，以评估管腔型乳腺癌伴肺转移患者的5年内生存率，并为其个体化治疗提供依据。 方法 从SEER数据库中筛选出2 607名管腔型乳腺癌伴肺转移的患者，并随机分配至训练组（n = 1 824）和验证组（n = 783）。通过单因素和多因素COX风险比例模型筛选出对患者总生存期具有显著影响的变量。基于筛选的关键变量构建列线图模型，以预测患者1、3和5年的生存率。通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准图以及临床决策曲线进行模型的效能评价，以确保列线图的准确性和可靠性。 结果 通过多因素COX回归分析，确定了年龄、化疗、婚姻状况、骨转移、肝转移、脑转移、肿瘤分级、种族、手术、雌激素受体、孕激素受体等11个变量为管腔型乳腺癌伴肺转移预后的独立危险因素。在训练组中，1、3和5年的ROC曲线下面积AUC值分别为0.744、0.740和0.711，而在验证组中，相应的AUC值分别为0.735、0.703和0.718。校准图进一步验证了列线图预测的总体生存率与实际观察结果之间的一致性较好，决策曲线结果表明列线图模型具有较高的净获益。 结论 基于对患者有显著影响的变量，成功构建了预测管腔型乳腺癌伴肺转移患者1、3、5年生存率的列线图，并经验证其具有良好的预测性能，能为临床预测预后提供辅助决策工具，优化患者的管理和治疗。

Abstract

Objective Based on the surveillance， epidemiology， and end results（SEER） database， this study aimed to construct a nomogram model to evaluate the prognosis of patients with luminal breast cancer with lung metastasis and to provide a basis for individualized treatment. Methods In this study， 2 607 patients with ductal breast cancer with lung metastases were screened from the SEER database and randomly assigned to the training group （n = 1 824） and validation group （n = 783）. Variables with significant effects on patients’ overall survival were screened through the use of univariate and multivariate COX risk-proportional modeling. Based on these key variables， nomogram models were constructed to predict patient survival at 1， 3， and 5 years. To ensure the accuracy and reliability of the nomogram， the efficacy of the models was evaluated by subject work characteristics （ROC） curves， calibration plots， and clinical decision curves. Results Eleven variables， including age， chemotherapy， marital status， bone metastasis， liver metastasis， brain metastasis， tumor grade， race， surgery， estrogen receptor， and progesterone receptor， were identified as independent risk factors for the prognosis of luminal breast cancer with lung metastasis by multifactorial COX regression analysis. In the training group， the AUC values of the area under the ROC curve at 1， 3， and 5 years were 0.744， 0.740， and 0.711， respectively， while in the validation group， the corresponding AUC values were 0.735， 0.703， and 0.718， respectively. The calibration plots further validated that the agreement between the overall survival predicted by the nomogram and the actual observation was good， and the decision curve results indicated that the nomogram model has a high net benefit. Conclusion Based on the variables that have a significant effect on patients， a nomogram for predicting 1， 3， and 5 years' survival rates of patients with ductal breast cancer with lung metastases has been successfully constructed， and it has been verified that its predictive performance is good， accurate， and reliable. It provides an auxiliary decision-making tool for clinical prediction of prognosis and optimizes patient management and treatment.

Graphical abstract

关键词

乳腺癌 / 肺转移 / 生存期预测 / 列线图

Key words

Breast cancer / Lung metastases / Prognostic / Nomogram

管腔型乳腺癌在乳腺癌中的占比相当高，大约占全部乳腺浸润癌（breast invasive carcinoma, BRCA）的70%^[1]。这一类型的乳腺癌具有特定的生物学特征，对内分泌治疗有较好的反应，但也容易发生复发和转移，尤其是肺转移^[2]。其发生肺转移的机制复杂，可能癌细胞随血液循环到达肺部并在肺毛细血管中停留、生长，进而穿透血管壁进入肺组织形成转移灶^[3]。发生肺转移的早期可能无明显症状，但随着肿瘤的生长，容易出现胸痛、咯血、呼吸困难等症状，严重影响生活质量。此外，肺转移还可能进一步导致脑转移、骨转移等，造成更严重的后果，如头痛、骨痛等^[4]。目前研究表明这些不良结局的主要影响因素包括年龄、肿瘤病理类型、淋巴结转移情况、原发灶大小和局部浸润情况等^[5]。原发灶越大、局部浸润越严重，患者的预后也越差^[6]。研究者们开发了多种预测模型^[7-8]来预测乳腺癌的不良结局，尤其是其肺转移风险，但这些模型多是针对乳腺癌整体情况。目前尚缺乏针对于管腔型乳腺癌伴肺转移患者预后的研究。鉴于管腔型乳腺癌伴肺转移患者数量较多，针对这类患者的预后进行深入研究，显得尤为重要。

列线图是一种基于多变量回归模型的可视化工具，能够整合患者临床特征、分子标志物等参数，生成个性化的预后预测结果，在肿瘤学中广泛用于风险评估、生存预测及治疗决策支持^[9]。到目前为止，研究者已经做出多种乳腺癌转移患者的预后列线图，如乳腺癌患者的脑转移^[10]、骨转移^[11]、肝转移^[12]等，这些研究成果为转移患者提供了更准确、更科学的治疗策略，并广泛应用于临床实践。

监测、流行病学和结果数据库（surveillance, epidemiology, and end results, SEER）是美国权威的癌症数据库，覆盖全美多个地理区域，包含丰富的癌症患者信息。其优势在于数据质量高、更新及时，为癌症研究提供了可靠的数据支持，广泛应用于癌症流行病学、预后预测及临床决策等领域。因此，本研究基于SEER数据库，获取有关管腔型乳腺癌伴肺转移患者的人群资料数据，来构建预测此类患者的生存，为管腔型乳腺癌伴肺转移患者临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象的选择

从SEER数据库中获取2010至2015年的管腔型乳腺癌伴肺转移患者的相关数据。纳入标准：①年龄 ≥ 18岁的成年女性；②原发性乳腺癌患者；③有明确生存时间和生存状态。排除标准：①放疗信息、手术信息未知的患者；②雌激素受体（estorgen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）记录缺失。

1.2 数据收集与整理

本文所分析的变量包括年龄、放疗、化疗、婚姻状况、骨转移、肝转移、脑转移、肿瘤分级、多原发癌、种族、组织学类型、手术、边侧性、雌激素受体和孕激素受体。基于SEER数据库原始变量，创建合并了某些变量，如年龄（20 ~ 34、35 ~ 59、60 ~ 84、≥ 85）和婚姻状况（已婚、未婚、其他）。种族类型分为白人、黑人和其他种族。组织学类型包括导管癌、小叶癌和其他。鉴于SEER数据库针对乳腺癌提供的分期信息仅限于AJCC第七版，因此遵循该版本分期系统的标准，将本研究纳入的患者划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。主要的结局变量是患者的总生存期，即为从诊断到因为任何原因死亡的时间。

1.3 统计学分析

此次研究应用R语言（version 4.2.3）进行统计分析。使用survival等R程序包将SEER数据库中患者的临床资料以7∶3的比例分为训练集（n = 1 824）和验证集（n = 783），并比较两组患者之间的基线特征。本研究收集的变量均为分类变量，以率或构成比（%）表示，采用χ²检验。使用Cox比例风险回归模型筛选影响患者预后的因素，使用rms、pROC、timeROC等R程序包构建患者1、3、5年总生存期（overall survival, OS）可视化列线图。使用受试者工作特征（receiver operating curve, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）、校准曲线分析（calibration curve analysis, CCA）、临床决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）对模型的预测能力进行验证。P < 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料特征

本研究纳入了2 607名管腔型乳腺癌伴肺转移患者。使用R软件将2 607名患者按照7 ∶ 3的比例分为训练组（n = 1 824）和验证组（n = 783），两组人群基本资料的比较均无统计学意义（P > 0.05），见表1。

2.2 管腔型乳腺癌伴肺转移患者危险因素分析

使用训练组中的1 807名管腔型乳腺癌伴肺转移患者的数据，采用单因素和多因素回归分析评估和识别患者总生存期的独立危险因素，P < 0.05的变量纳入多因素分析，并计算每个独立参数的P值，风险比（hazard ratro, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。经分析发现，年龄、化疗、婚姻状况、骨转移、肝转移、脑转移、肿瘤分级、种族、手术、雌激素受体、孕激素受体等11个变量是管腔型乳腺癌伴肺转移预后的独立危险因素（P < 0.05），见表2。

2.3 预后列线图的建立

通过整合管腔型乳腺癌患者的临床资料，成功构建了管腔型乳腺癌患者的预后预测列线图模型。经分析显示，年龄对患者预后的贡献最大，其次是雌激素受体、肿瘤分级、肝转移、化疗、脑转移、骨转移、手术、孕激素受体、种族、婚姻状况。该模型能够直观地展示不同因素对预后影响的权重，可为临床医生提供个性化的预后评估工具，见图1。

2.4 预后列线图的验证

经ROC曲线分析结果显示，在训练组中，1、3和5年生存率列线图对应的AUC值分别为0.744、0.740和0.711；而在验证组中，AUC值则分别为0.735、0.703和0.718，见图2。对训练组和验证组中1、3、5年生存率的校准曲线进行验证。结果显示，校准曲线几乎与标准曲线保持平行，说明模型预测结果与实际观察结果之间具有较强的关联性，见图3。并经DCA分析表明，验证组和训练组在1、3、5年生存率的临床决策曲线中显示出可观的净收益，随着患者风险阈值的不断增加，模型在临床决策曲线上的优势也愈发明显，见图4。

3 讨论

2020年，世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）报告显示，乳腺癌已经正式取代肺癌成为全球第一大癌症^[13]。管腔型乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，起源于乳腺导管内上皮，具有生长相对较慢的特点，可通过内分泌药物治疗、手术和化疗等方式有效改善患者的预后^[14]。但当管腔型乳腺癌患者出现肺转移时，预后不容乐观^[15]，因此需要建立一个有效的模型来预测此类患者的预后，有助于早期识别高危患者、动态监测病情变化，并及时调整治疗策略，以期延长患者生存期并提升其生活质量。

本研究建立的列线图可以反映患者的个体差异，以量化的形式获得评分。在精准治疗下的时代，列线图预测患者生存期的作用往往优于传统的TNM分期^[16]。在此之前，已有学者建立了乳腺癌肺转移^[17]和三阴性乳腺癌肺转移^[18]的列线图，这些研究发现了一些乳腺癌肺转移的危害以及大致预后因素，但是针对患者数量庞大的管腔型乳腺癌患者伴肺转移的研究较少。本研究选取了11个具有重要临床意义的预后因素来构建列线图，并从中发现了一些可能对指导临床诊治有意义的现象。首先，与LARGILLIER等^[19]在转移性乳腺癌的研究类似，发现年轻患者的预后效果更好，且生存率随年龄增长而降低。这可能与患者的身体素质、治疗依从性和激素水平有关，年轻患者的免疫系统比老年更加活跃，可识别和攻击癌细胞，从而抑制肿瘤的生长和扩散^[20-21]。其次，本研究发现已婚患者比未婚患者和其他婚姻状况形式患者生存率要高，与MARTÍNEZ等^[22]的研究结果一致。当患者首次被诊断出管腔型乳腺癌伴肺转移时，配偶或家庭可以发挥社会支持网络作用，为患者提供情感支撑、生活照顾和经济支持。与具有完善社会支持的患者群体相比，缺乏社会支持的乳腺癌患者全因死亡风险增加了66%，乳腺癌死亡风险增加了两倍^[23]。同时，稳定的婚姻状况可以减轻患者的心理焦虑、抑郁状况^[24]。再次，化疗对提高患者的生存率有着积极作用。这可能是因为化疗对于控制乳腺癌细胞的扩散和转移具有一定的作用^[25]，有助于减小肿瘤的大小，控制病情的发展，延长生存期。但不是所有患者都适合进行化疗，有患者可能存在对化疗药物不敏感现象，并且还会对正常细胞造成危害^[26]。最后，虽然乳腺癌发生转移几乎是无法治愈的^[27]，但此次研究发现接受手术治疗能够有效延长患者的生存期，其生存率要比未接受手术的患者更高。ZHAO等^[28]学者通过对比手术组和非手术组的原发性转移性乳腺癌患者也发现，无论是骨转移、脑转移、肺转移还是肝转移，局部手术都可以延长患者的生存期。

本次研究利用SEER数据库的数据对管腔型乳腺癌伴肺转移患者的生存率进行了个性化预测，但其中也存在着不足之处。SEER数据库提供了大量的临床和病理资料，但依然存在某些关键信息不完整的情况，如患者共病情况、治疗后的生活质量、一些指标的表达量等，而且无法从数据库里获得基因的详细信息，这些对于更深入细致了解乳腺癌转移及其进展是至关重要的^[29]。后续将搜集患者的人口统计学、肿瘤生物学和影像学特征等信息，在未来的研究中补充和完善列线图，为管腔型乳腺癌伴肺转移患者的临床诊治提供更为精准的措施和策略。

4 结论

本研究发现年龄、化疗情况、婚姻状态、骨转移、肝转移、脑转移、肿瘤分级、种族、手术方式以及雌激素受体、孕激素受体等变量均为影响管腔型乳腺癌伴肺转移患者预后的独立危险因素。本研究通过构建列线图模型预测患者的生存期，为临床决策提供了有力支持。通过该模型应用，医生可以更加方便地评估患者的预后风险，从而为管腔型乳腺癌伴肺转移患者制定更加个性化的治疗策略，以期进一步提升患者的治疗效果和生活质量。

参考文献

[1] SIEGEL RL, MILLER KD, FUCHS HE, et al. Cancer statistics, 2022[J]. CA A Cancer J Clinicians, 2022, 72(1): 7-33.

[2] MEDEIROS B, ALLAN AL. Molecular mechanisms of breast cancer metastasis to the lung: clinical and experimental perspectives[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(9): 2272.

[3] YOFE I, SHAMI T, COHEN N, et al. Spatial and temporal mapping of breast cancer lung metastases identify TREM2 macrophages as regulators of the metastatic boundary[J]. Cancer Discov, 2023, 13(12): 2610-2631.

[4] WCULEK SK, MALANCHI I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells[J]. Nature, 2015, 528(7582): 413-417.

[5] 包崇婵, 马燕飞, 唐乾利. 乳腺癌术后切口愈合不良影响因素与防治现状研究进展[J]. 中国烧伤创疡杂志, 2021, 33(04): 259-263.

[6] SCHLAPPACK OK, BAUR M, STEGER G, et al. The clinical course of lung metastases from breast cancer[J]. Klin Wochenschr, 1988, 66(17): 790-795.

[7] 汪洋, 张继, 牟永告. 乳腺癌脑转移患者的临床特点与预后[J]. 西部医学, 2016, 28(08): 1175-1177.

[8] XIE YD, LEI CS, MA YH, et al. Prognostic nomograms for breast cancer with lung metastasis: a SEER-based population study[J]. BMC Womens Health, 2024, 24(1): 16.

[9] BALACHANDRAN VP, GONEN M, JOSHUA SMITH J, et al. Nomograms in oncology: more than meets the eye[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(4): e173-80.

[10] XIONG Y, CAO H, ZHANG YQ, et al. Nomogram-predicted survival of breast cancer brain metastasis: a SEER-based population study[J]. World Neurosurg, 2019, 128: e823-e834.

[11] SUN YS, ZHAO Z, YANG ZN, et al. Risk factors and preventions of breast cancer[J]. Int J Biol Sci, 2017, 13(11): 1387-1397.

[12] XU Z, CHEN Y, DAI Y, et al. Prognostic factors for hormone receptor-positive breast cancer with liver metastasis and establishment of nov el nomograms for prediction: a SEER-based study[J]. Transl Cancer Res, 2023, 12(12): 3672-3692.

[13] FERLAY J, COLOMBET M, SOERJOMATARAM I, et al. Cancer statistics for the year 2020: an overview[J]. Int J Cancer, 2021.

[14] PEROU CM, SØRLIE T, EISEN MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours[J]. Nature, 2000, 406(6797): 747-752.

[15] JIN LT, HAN BC, SIEGEL E, et al. Breast cancer lung metastasis: Molecular biology and therapeutic implications[J]. Cancer Biol Ther, 2018, 19(10): 858-868. 16

[16] WANG W, LIU J, CHEN Y, et al. An effective tool for predicting survival in breast cancer patients with de novo lung metastasis: Nomograms constructed based on SEER. Front Surg. 2023 Jan 6;9:939132.

[17] WANG JG, ZHAO HJ, YE LF, et al. Diagnostic and prognostic nomograms for lung metastasis in triple-negative breast cancer[J]. Comput Math Methods Med, 2022, 2022: 1750834.

[18] LARGILLIER R, FERRERO JM, DOYEN J, et al. Prognostic factors in 1, 038 women with metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol, 2008, 19(12): 2012-2019.

[19] AMENS JN, BAHÇECIOGLU G, ZORLUTUNA P. Immune system effects on breast cancer[J]. Cell Mol Bioeng, 2021, 14(4): 279-292.

[20] BARZAMAN K, MORADI-KALBOLANDI S, HOSSEINZADEH A, et al. Breast cancer immunotherapy: Current and novel approaches[J]. Int Immunopharmacol, 2021, 98: 107886.

[21] MARTÍNEZ ME, UNKART JT, TAO L, et al. Prognostic significance of marital status in breast cancer survival: a population-based study[J]. PLoS One, 2017, 12(5): e0175515.

[22] KROENKE CH, KUBZANSKY LD, SCHERNHAMMER ES, et al. Social networks, social support, and survival after breast cancer diagnosis[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(7): 1105-1111.

[23] 魏正琴, 吴波. 乳腺癌根治术患者症状负担对其生活质量的影响[J]. 贵州医科大学学报, 2021, 46(04): 487-491.

[24] HANNA K, MAYDEN K. Chemotherapy treatment considerations in metastatic breast cancer[J]. J Adv Pract Oncol, 2021, 12(): 6-12.

[25] 吴子声, 李峰, 张会强, 等. 乳腺癌脑转移患者的预后因素及生存预测列线图构建：一项单中心大样本回顾性研究[J]. 解放军医学院学报, 2024, 45(05): 493-502.

[26] 张文海, 练斌, 侯秦汉, 等. 基于SEER数据库预测转移性乳腺癌相对长期存活列线图模型构建及验证[J]. 中国癌症防治杂志, 2024, 16(04): 454-461.

[27] ZHAO YY, SUN HF, YANG XL, et al. Local surgery improves survival in patients with primary metastatic breast cancer: a population-based study[J]. Breast Care (Basel), 2020, 15(4): 392-399.

[28] CHE WQ, LI YJ, TSANG CK, et al. How to use the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) data: research design and methodology[J]. Mil Med Res, 2023, 10(1): 50.

基金资助

四川省科技厅项目(2022NSFSC0741)

西南医科大学校级科研计划项目(2021ZKZD001)

四川省大学生创新训练计划项目(S20241 0632206)