不同营养途径对晚期食管癌合并T2DM患者血糖、营养状态及免疫功能的影响

Effects of Different Nutritional Support Methods on Postoperative Blood Glucose， Nutritional Status， and Immune Function in Patients with Esophageal Cancer Complicated with T2DM

摘要

目的 探讨不同营养途径对晚期食管癌合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血糖、营养状态及免疫功能的影响。 方法 纳入2022年2月至2024年4月在新乡医学院第一附属医院诊治的126例晚期食管癌合并T2DM患者，按照营养支持途径分为行中心静脉营养的对照组（63例）和经鼻十二指肠营养管行肠内营养+中心静脉营养的研究组（63例），比较两组患者治疗7 d后的血糖波动值、营养状态及免疫功能、炎性细胞因子水平。 结果 两组患者治疗1 d后血糖值均显著升高（P < 0.05），研究组治疗3、7 d后血糖值显著降低（P < 0.05），且显著低于对照组（P < 0.05）。与治疗前相比，研究组治疗7 d后的血红蛋白（hemoglobin， Hb）、白蛋白（albumin， ALb）显著降低（P < 0.05），对照组治疗7 d后的Hb、转铁蛋白（transferrin， TRF）、ALb和前白蛋白（prealbumin， PA）也显著降低（P < 0.05）；两组治疗7 d后的Hb、TRF、ALb和PA间差异有统计学意义（P < 0.05）。与治疗前比较，研究组治疗7 d后的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺显著升高，CD8⁺显著降低（P < 0.05），对照组治疗7 d后的CD8⁺显著降低（P < 0.05），CD4⁺/CD8⁺显著升高（P < 0.05）；两组患者CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺和CD8⁺水平间差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗7 d后的白细胞介素6（interleukin， IL-6）、IL-8、C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor -α， TNF-α）显著低于治疗前（P < 0.05）；治疗7 d后，两组患者IL-6、IL-8、CRP和TNF-α水平间差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 对晚期食管癌合并T2DM患者早期采用肠内营养联合静脉营养，可降低血糖波动，改善患者营养状态和免疫功能，降低炎性细胞因子水平。

Abstract

Objective The aim of this study was to investigate the effects of different nutritional approaches on blood glucose， nutritional status， and immune function in patients with advanced esophageal cancer complicated with type 2 diabetes. Methods A prospective study was conducted on 126 patients with advanced esophageal cancer complicated with T2DM treated at the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from February 2022 to April 2024. The patients were divided into a control group （63 cases） and a study group （63 cases） according to the nutritional support pathway. Treatment for 7 days， blood glucose fluctuations， nutritional status， and immune function were compared between the two groups， inflammatory cytokine levels. Result After 1 day of treatment， the blood glucose fluctuation values increased in both groups （P < 0.05）， while the blood glucose fluctuation values decreased in the study group after 3 and 7 days of treatment （P < 0.05）， and were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. After 7 days of treatment， hemoglobin （Hb）， albumin （ALb） in the study group decreased significantly（P < 0.05）， while Hb， transferrin （TRF）， ALb， and prealbumin （PA） in the control group aslo decreased significantly（P < 0.05）. After 7 days of treatment， the differences between the two groups in Hb， TRF， ALb and PA were statistically significant （P < 0.05）. Compared with before treatment， the levels of CD3⁺， CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺in the study group significantly increased， while CD8⁺ significantly decreased after 7 days tereatment（P < 0.05）. In the control group， CD8⁺ decreased， while CD4⁺/CD8⁺ increased significantly（P < 0.05）. The levels of CD3⁺， CD4⁺， CD4⁺/CD8⁺ and CD8⁺ in the study group were statistically significant differences （P < 0.05）. Compared with before treatment， the levels of interleukin-6 （IL-6）， IL-8， C-reactive protein （CRP）， andtumor necrosis factor - α（TNF-α） decreased in both groups after 7 days of treatment （P < 0.05）. After 7 day of treatment，fthe differences between the two groups in IL-6， IL-8， CRP and TNF-α were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Early use of enteral nutrition combined with intravenous nutrition for patients with advanced esophageal cancer and T2DM can reduce blood glucose fluctuations， improve patient nutritional status and immune function， reduce levels of inflammatory cytokines.

Graphical abstract

关键词

食管癌 / 2型糖尿病 / 营养途径 / 血糖 / 营养状态

Key words

Esophageal cancer / Type 2 diabetes / Nutritional support methods / Blood glucose / Nutritional status

食管癌作为全球范围内高发的消化道恶性肿瘤，发病率和死亡率居恶性肿瘤第7位，且呈逐年上升趋势^[1]。与此同时，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率因人口老龄化、生活方式改变等因素急剧攀升，全球糖尿病患者已超5亿^[2]。研究显示，肿瘤患者中约10% ~ 20%会合并糖尿病，而食管癌患者中糖尿病患病率高达15% ~ 30%，显著高于普通人群^[2]。晚期食管癌患者常因肿瘤浸润、手术或放疗后并发症导致经口进食受限，合并T2DM将进一步加剧代谢失衡^[3]。高血糖状态不仅抑制免疫细胞功能、延缓伤口愈合，还会通过氧化应激加速肿瘤进展。此类患者常陷入“高分解代谢-营养摄入不足-血糖波动”的困境，形成恶性循环^[4]。研究显示，食管癌合并糖尿病患者的术后并发症发生率较单纯肿瘤患者高40%，住院时间延长30%，5年生存率下降15% ~ 20%^[5]。由此可见，肿瘤本身导致的营养不良、代谢紊乱，叠加糖尿病引发的胰岛素抵抗、高血糖毒性及免疫抑制，形成恶性循环，显著增加术后感染、治疗中断及死亡风险，使得临床共病状态面临多重挑战^[5]。因此，优化营养支持策略以同时改善营养状态、控制血糖波动及增强免疫功能，成为提升此类患者预后的关键。营养支持作为肿瘤综合治疗的重要组成部分，其路径选择会影响临床结局。肠外营养（parenteral nutrition，PN）虽能快速补充能量，但长期使用可能导致肝功能损害、感染风险增加及血糖波动加剧^[6]。目前，国内外研究多聚焦单一营养途径的效应^[7]。鉴于此，本研究旨在探讨不同营养途径对食管癌合并T2DM患者血糖、营养状态及免疫功能的影响，为临床选择更合理的营养支持方案提供理论依据和实践指导。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选择2022年2月至2024年4月在新乡医学院第一附属医院诊治的126例晚期食管癌合并T2DM患者。纳入标准：①胃镜检查以及病理检查确诊为食管癌；②符合晚期食管癌（Ⅲ期及Ⅳ期，AJCC 第八版）及2型糖尿病（WHO，1999）诊断标准；③因肿瘤进展需要禁食且暂不能耐受抗肿瘤治疗者；④患者或家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：①既往做过胃肠手术者；②其他方面的恶性肿瘤者；③免疫系统、血液系统疾病者；④治疗前已经发生严重感染者；⑤治疗前已实施放化疗治疗者；⑥合并严重心脑血管疾病者；⑦肝肾功能存在不全者。按照营养支持途径分为对照组（中心静脉滴注营养液，63例）和研究组（经鼻十二指肠营养管行肠内营养+中心静脉滴注营养液，63例）。本研究获新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会审核批准（批号：EC-024-416）。

1.2 方法

对照组每日营养液总量为2 500 ~ 2 750 mL，持续营养治疗7 d。肠外营养液由新乡医学院第一附属医院配液中心统一配送。营养液主要成分包含葡萄糖注射液（浓度10% ~ 50%）、0.9%氯化钠溶液、复方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ型）、中长链脂肪乳注射液（C6-24）、微量元素注射液（安达美）、多种维生素注射液（水乐维他）、氯化钾注射液（10%）及另建通路泵入胰岛素注射液（诺和灵R）。该营养液为医院制剂室现用现配处方制剂，非商品化成品，其能量密度约为1.2 ~ 1.4 kcal/mL（具体计算：葡萄糖4 kcal/g × 200 g/d + 脂肪乳9 kcal/g × 80 g/d + 氨基酸4 kcal/g × 75 g/d ≈ 1 340kcal/2 500mL），渗透压经检测为980 ~ 1 150 mOsm/L，符合中心静脉输注标准。

研究组采用的中心静脉滴注营养液配方同对照组，用营养泵以10 mL/h初始速度匀速泵入0.9%氯化钠溶液至营养管，根据患者反应适时调整泵速，最高不超过20 mL/h。第1 d，患者无不适后开始泵入糖尿病专用肠内营养乳剂与氯化钠溶液的混合物（瑞代^®与0.9%氯化钠混合，总量约500 mL，含450 kcal），泵速20 mL/h。出现不适者可减少泵速或混入少量肠内营养乳剂。第2至4 d，逐步增加肠内营养乳剂的量，同时混入适量的氯化钠溶液，每日增加250 ~ 500 mL，直至达到1 000 mL/d目标量，泵速同步提升至80 ~ 100 mL/h。泵入时保持床头抬高30° ~ 40°或半卧位，以防反流。患者液体和能量不足部分，根据其体质量经静脉滴注补充。

1.3 观察指标

本研究收集的观察指标包括如下6方面。①基线资料：记录两组患者年龄、性别、BMI、肿瘤大小、糖尿病病程、病理分型、临床分期、肿瘤部位、高血压、冠心病、营养风险筛查（nutritional risk screenning,NRS）2002评分。NRS2002评分由营养状态受损评分、疾病严重程度评分和年龄评分三部分组成。总评分范围为0 ~ 7分，总评分≥ 3分提示存在营养风险，总评分越高则患者营养风险越高^[8]。②血糖波动：在治疗前、治疗1、3、7 d后用血糖仪测量血糖波动值并记录。③营养指标：在治疗前和治疗7 d后采集空腹静脉血，检测转铁蛋白（transferrin，TRF）、前白蛋白（prealbumin，PA）、白蛋白（albumin，ALB）和血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平。④免疫功能：采集空腹静脉血，检测T淋巴细胞CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺水平，并计算CD4⁺/CD8⁺比值。⑤炎性细胞因子：在治疗前和治疗7 d后采集空腹静脉血，采用ELISA法检测患者IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0分析数据，计数资料以n（%）表示，比较采用χ² 检验；符合正态分布的计量资料以均数 ± 标准差（\overline{x}\pm s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，多个时点比较采用重复测量方差分析，事后两两比较采用LSD-t检验。P < 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。

2.2 血糖波动值情况

两组患者血糖水平在组内和组间的差异均具有统计学意义（P < 0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后1 d血糖值显著升高P < 0.05，而研究组治疗3、7 d后的血糖值则显著低于治疗前和治疗1 d后（P < 0.05）；对照组治疗3、7 d后的血糖值则跟治疗前无显著差异（P > 0.05），跟治疗1 d后的血糖值间差异具有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗前血糖值间差异无统计学意义（P > 0.05），而治疗后1、3、7 d，研究组的血糖值则显著低于对照组（P < 0.05），见表2。

2.3 营养指标

与治疗前比较，研究组治疗7 d后的Hb和ALb水平显著降低（P < 0.05），而对照组治疗7 d后的Hb、TRF、ALb和PA水平也显著降低（P < 0.05）。研究组治疗7 d后Hb、TRF、ALb和PA水平与对照组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表3、图1。

2.4 免疫功能比较

与治疗前比较，研究组治疗7 d后的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺均显著升高，而CD8+水平则显著降低（P < 0.05）；对照组治疗7 d后的CD8⁺水平显著降低，对照组治疗7 d后的CD4⁺/CD8⁺升高，与对照组比较，研究组治疗7 d后的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺更高，研究组治疗7 d后的CD8⁺更低，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。

2.5 炎性细胞因子水平

两组患者治疗7 d后的IL-6、IL-8、CRP和TNF-α水平均显著低于治疗前（P < 0.05）；而研究组治疗7 d后的IL-6、IL-8、CRP和TNF-α水平则显著低于对照组（P < 0.05），见表5。

3 讨论

本研究结果显示，两组患者治疗1 d后，其血糖波动值均升高，而研究组在治疗3、7 d后血糖波动值出现降低，提示早期采用肠内营养联合静脉营养可有效降低晚期食管癌合并T2DM患者血糖波动。徐敬根等^[10]研究结果表明，早期肠内营养能够加速患者康复进程并缩短住院时间，这与本研究相符。既往研究显示跟肠内营养通过鼻十二指肠营养管直接向肠道提供营养物质，可确保营养物质直接进入小肠，提高营养吸收效率有关^[11]。对于晚期食管癌合并T2DM患者，FUJIWARA等^[12]强调营养液成分需严格控制糖分、蛋白质和脂肪比例，这与本研究中营养液严格配比以避免血糖剧烈波动的策略一致。此外，中心静脉滴注营养液为患者提供全面营养支持的特性^[13]，与T2DM患者需精确控制血糖水平的需求相结合^[14-15]，共同构成了血糖波动改善的机制基础。

研究组治疗7 d后，Hb、TRF、ALb和PA等营养指标显著升高，提示早期肠内营养联合静脉营养可改善患者营养状态，与吴昊等^[16]研究结果相符。静脉营养液中的氨基酸、脂肪乳等成分可避免血糖剧烈波动^[17]，而肠内营养通过维持肠管黏膜细胞结构完整性，能进一步增强营养吸收效率^[18]。这种双重营养支持模式不仅满足代谢需求，更通过多通路调节实现了营养状态的优化^[19]。研究组治疗7 d后，血清CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平显著升高，CD8+水平降低，表明免疫功能得到有效改善，增强了肠道屏障功能，与KOUZU等^[20]研究结果一致。马千云等^[21]研究发现，家庭肠内营养可显著降低食管癌术后患者肌肉减少症的发生率，其作用机制可能通过双重营养供给模式更全面地激活免疫系统功能有关，即通过双重营养供给更全面地激活免疫系统，而使得研究组免疫指标改善更显著。与治疗前相比，两组患者在治疗7 d后IL-6、IL-8、CRP和TNF-α水平均显著降低，且研究组降幅更显著，与杨静等^[22]研究结果相符。肠内营养通过维护肠道屏障功能减少细菌移位^[23]，并提供谷氨酰胺等关键营养素，直接支持肠黏膜细胞的能量代谢，维持细胞间紧密连接的完整性，减少细胞旁路通透性。通过刺激肠道蠕动和消化液分泌，肠内营养防止肠黏膜萎缩，保持绒毛高度和表面积，降低细菌穿透风险。肠内营养促进有益菌的增殖，抑制条件致病菌过度生长。短链脂肪酸的生成增加，维持肠道酸性环境，抑制病原菌定植，进而降低IL-6等促炎因子水平，这种作用在包维莺等^[24]对淋巴瘤患者的研究中得到印证，即IL-6、IL-8水平下降与肿瘤微环境改善密切相关^[25]。此外，吴瑞杰等^[26]发现TNF-α水平降低可改善宫颈癌预后，进一步支持本研究中炎症因子控制对生存质量的积极影响。

本研究为单中心小样本量研究，导致结论无法覆盖全体目标人群，可能存在一定偏差，尚须开展大样本、多中心研究，以进一步论证结论的可靠性。

4 结论

食管癌合并T2DM患者早期采用肠内营养联合静脉营养，可降低血糖波动，改善患者营养状态和免疫功能，降低炎性细胞因子水平。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ20210497)