右美托咪定联合艾司氯胺酮对老年胃癌根治术后认知功能及炎症反应影响的随机对照试验

A Randomized Controlled Trial on the Effects of Dexmedetomidine Combined with Esketamine on Cognitive Function and Inflammatory Response After Radical Gastrectomy for Gastric Cancer in Elderly Patients

摘要

目的 探讨右美托咪定联合艾司氯胺酮在老年胃癌根治术患者中的应用效果，特别是对术后认知功能和炎症反应的影响。 方法 纳入2021年1月至2023年12月在我院择期行胃癌根治术的150例老年患者，随机分为研究组（右美托咪定联合艾司氯胺酮麻醉，n = 75）和对照组（右美托咪定麻醉，n = 75）。采用SPSS 26.0评估两组患者术中血流动力学稳定性（心率、血压）、脑电图指数（bispectral index，BIS）、视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）发生率、恢复质量、镇静状态及炎症因子水平间的差异。 结果 研究组患者术中平均心率、血压波动幅度及BIS值显著低于对照组（P < 0.05），且术后1、3、7及30 d的POCD发生率均显著低于对照组（P < 0.05）。同时，研究组术后VAS疼痛评分显著降低，而Ramsay镇静评分和术后恢复质量（quality of rccovery-40， QoR-40）量表评分显著升高（P < 0.05）。术后第3 d和第14 d，研究组外周血白细胞介素6、肿瘤坏死因子α及C反应蛋白水平均显著低于对照组（P < 0.05）。 结论 右美托咪定联合艾司氯胺酮在老年胃癌根治术患者中的应用，不仅有助于维持术中血流动力学稳定性和麻醉深度，还能显著改善术后认知功能，减轻术后炎症反应，降低术后疼痛，改善恢复质量，并提高镇静效果，具有重要的临床推广应用价值。

Abstract

Objective This study aimed to investigate the effects of dexmedetomidine combined with esketamine on postoperative cognitive function and inflammatory response in elderly patients undergoing radical gastrectomy. Methods A total of 150 elderly patients who underwent elective radical gastrectomy in our hospital between January 2021 and December 2023 were enrolled and randomly assigned to either the study group （dexmedetomidine combined with esketamine anesthesia， n = 75） or the control group （dexmedetomidine anesthesia alone， n = 75）. Hemodynamic stability （heart rate and blood pressure）， bispectral index （BIS） values， visual analogue scale （VAS） pain scores， incidence of postoperative cognitive dysfunction （POCD）， postoperative recovery quality （QoR-40）， sedation level （Ramsay score）， and serum inflammatory markers （IL-6， TNF-α， CRP） were assessed and compared between groups using SPSS 26.0. Results The study group exhibited significantly lower intraoperative average heart rate， blood pressure fluctuations， and BIS values than the control group（P < 0.05）， and the incidence of POCD on postoperative days 1， 3， 7， and 30 was significantly reduced than the control group （P < 0.05）. Furthermore， the study group demonstrated significantly lower VAS pain scores and higher Ramsay sedation and quality of rccovery-40 （QoR-40） recovery scores postoperatively （P < 0.05）. On postoperative days 3 and 14， serum levels of interleukin-6， tumor necrosis factor-α， and C-reactive protein were markedly lower in the study group than in the control group （P < 0.05）. Conclusion The combination of dexmedetomidine and esketamine in elderly patients undergoing radical gastrectomy not only helps to maintain stable intraoperative hemodynamics and anesthesia depth， reduce postoperative pain， improve sedation status and recovery quality， but also alleviates postoperative inflammatory response and improves cognitive function. These findings suggest that this combination therapy has clinical applicability and value for broader use.

关键词

右美托咪定 / 艾司氯胺酮 / 老年患者 / 胃癌根治术 / 随机对照试验

Key words

Dexmedetomidine / Esketamine / Elderly Patients / Radical Gastrectomy / Randomized Controlled Trial

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）统计，胃癌在全球癌症死亡原因中排名第三，仅次于肺癌和结直肠癌^[1]。65岁及以上老年人是胃癌的高发人群，约占所有胃癌病例的60%以上，且老年患者的发病率和死亡率高于中青年人群^[2]。胃癌根治术是治疗胃癌的重要手段，但老年患者生理功能退化，术后常面临较高的并发症风险和较差的术后恢复质量^[3]。其中，术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一种常见且严重的术后并发症，表现为记忆力、注意力和执行功能的短期或长期损害^[4]，影响患者的术后康复和生活质量，还与住院时间延长、医疗费用增加以及较高的术后死亡率相关^[5]。研究表明，麻醉管理在POCD的发生中起着关键作用，通过优化麻醉方案可以有效降低POCD的发生率^[6]。

艾司氯胺酮是一种新型的全身麻醉药，属氯胺酮异构体，具有较强的镇痛和抗抑郁作用，且具有起效迅速，代谢较快的特点^[7-8]。右美托咪定是一种高选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，广泛应用于术中和术后管理，具有镇静、抗焦虑、镇痛和交感神经抑制等作用^[9]。既往研究表明，右美托咪定与艾司氯胺酮在镇静机制上具有互补效应，联合应用可显著增强镇静深度，改善围术期应激反应，同时减少镇痛药物的使用量^[10]。虽然右美托咪定和艾司氯胺酮在镇静方面具有互补作用，但其联合使用在老年患者中的安全性，尤其是对认知功能的影响，尚需进一步验证。因此，本研究旨在评估右美托咪定联合艾司氯胺酮在老年胃癌根治术患者中的应用效果，重点探讨其对术后认知功能和炎症反应的影响，以期为临床麻醉管理提供新依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2021年1月至2023年12月在南阳市中心医院择期行胃癌根治术的老年患者为研究对象。纳入标准为：①年龄 ≥ 65岁，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists classification，ASA）分级Ⅰ至Ⅲ级；②需择期行胃癌根治术，并愿意接受研究相关的麻醉方案；③术前评估符合手术指征，预期手术时间不超过规定范围；④在术前2周内未接受其他影响术后认知功能的药物治疗（如抗抑郁药、安眠药等）；⑤患者及其家属均知情同意。排除标准为：①有严重的心、肺、肝、肾功能不全患者；②术前已有认知功能障碍或精神疾病患者；③对右美托咪定或艾司氯胺酮过敏的患者；④术中或术后需要使用其他镇痛或镇静药物的患者；⑤有无法配合麻醉或术后评估的患者（如语言障碍、认知障碍等）。本研究通过南阳市中心医院医学伦理委员会审批（批号：10120241123)。

1.2 样本量计算

基于POCD的发生率为主要分析终点，根据文献报道^[5]，预期研究组POCD发生率为15%，对照组为30%。采用双侧α = 0.05，功效为80%的假设检验，使用G*Power软件计算得出每组至少需要75例患者。最终共纳入150例患者进行分析。

1.3 分组与干预

采用计算机生成随机序列将患者分为研究组和对照组，每组各75例。为确保分配方案的隐藏性，随机序列由第三方独立机构生成，并通过封闭式信封进行分配。研究人员、护理人员及数据分析人员均对患者分组情况进行盲法处理，减少偏倚。麻醉过程严格监控患者的生命体征，记录并报告术中所有不良事件，以确保研究过程安全性。各组具体干预措施如下：

1.3.1 研究组干预措施

术前30 min给予右美托咪定0.5 μg/kg静脉泵注，持续10 min。随后使用艾司氯胺酮0.3 mg/kg静脉注射，同时给予丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、罗库溴铵0.2 mg/kg、舒芬太尼2 μg/kg静脉注射。术中持续静脉泵注右美托咪定0.2～0.7 μg/kg/h和艾司氯胺酮0.1～0.3 mg/kg/h，根据患者的血流动力学参数和麻醉深度，即脑电图指数（bispectral index，BIS）值进行调整。

1.3.2 对照组干预措施

术前30 min给予右美托咪定0.5 μg/kg静脉泵注，持续10 min。随后使用丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、罗库溴铵0.2 mg/kg、舒芬太尼2 μg/kg静脉注射。术中持续静脉泵注右美托咪定0.2～0.7 μg/kg/h，根据患者的血流动力学参数和BIS值进行调整。

1.4 评价指标

1.4.1 主要指标

包括术中血流动力学稳定性、麻醉深度、术后疼痛、术后认知功能和恢复质量。术中血流动力学稳定性通过每10 min记录其心率和血压进行评估，最终以其平均值作为稳定性指标。麻醉深度通过BIS值监测，每10 min记录一次，最终以波动幅度的平均值评估。于术后1 d和3 d通过视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）进行术后疼痛评估，得分范围为0～10分，取其平均VAS评分。术后认知功能通过简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）于术前、术后1、3、7和30 d进行检测，POCD定义为术后MMSE下降 ≥ 3分。术后恢复质量通过术后恢复质量（quality of rccovery-40, QoR-40）量表评估，测量时间为术后1、3和7 d，得分范围为0～200分。

1.4.2 次要指标

包括术后镇静状态和外周血炎症因子水平。术后镇静状态通过Ramsay评分进行评估，测量时间为术后3 和14 d，评分范围为1 ~ 6分。炎症因子水平通过采集术患者前及术后的外周血进行测定，包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，使用ELISA法进行定量分析，最终为各时间点结果平均值。

1.5 统计学分析

使用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料用频率或比表示n（%），组间比较采用卡方检验，组内不同时点比较采用趋势卡方分析；符合正态分布的计量资料以均数 ± 标准差（\overline{x} ± s）表示，组间比较采用独立样本t检验，术后疼痛评分、恢复质量等随时间变化的变量采用重复测量方差分析，事后两两比较采用LSD法。P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

2.2 两组患者术中血流动力学稳定性与麻醉深度比较

两组患者术中血流动力学稳定性与麻醉深度进行比较，结果显示，术中平均心率（P = 0.002）、平均血压波动幅度（P = 0.003）和平均BIS值（P = 0.004）间差异均具有统计学意义，见表2。

2.3 两组患者术后疼痛评分与术后镇静评分比较

分别对两组患者术后1 d与3 d的VAS评分和Ramsay评分进行统计分析，结果显示组内不同时间点差异均具有统计学意义（P <0.05）。分别对两组患者VAS评分和Ramsay评分在术后1 d和术后3 d间差异进行统计分析，结果显示，术后1天（P = 0.004）和术后3天（P = 0.002）时，两组VAS评分间差异具有统计学意义；术后1 d（P = 0.003）和术后3 d（P = 0.004）时，两组VAS评分间差异具有统计学意义。见表3。

2.4 两组患者QoR-40评分比较

两组患者在不同时间点的QoR-40评分比较显示，在术后1 d（P = 0.006）、3 d（P = 0.005）和7 d（P = 0.004）时，两组患者间QoR-40评分差异均具有统计学意义。分别对两组患者术后1、3和7 d间的QoR-40评分进行统计分析，两组不同时间点间差别均具有统计学意义（F_研究组 = 32.846, P < 0.001；F_对照组 = 27.452, P < 0.001），进一步两两分析结果显示，两组患者术后7 d与术后3 d和术后1 d间的差异均具有统计学意义（P < 0.05），术后3 d与术后1 d间的差异也具有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组患者术后认知功能障碍发生情况比较

两组患者术后1 d（P = 0.003）、3 d（P = 0.004）、7 d（P = 0.003）和1个月（P = 0.002）的POCD发生率间差异均具有统计学意义。经趋势卡方分析显示，研究组与对照组的POCD发生率随术后恢复时间的延长而呈显著下降趋势（χ_i研究组² =19.632，P_研究组 < 0.001，R_研究组 = -0.883；χ_i对照组² =16.447，P_对照组 < 0.001，R_对照组 = -0.727；），见表5。

2.6 两组患者外周血炎症因子水平比较

在术后3 d和术后14 d时，两组患者IL-6、TNF-α和CRP水平间差异均具有统计学意义（P < 0.05）。分别对研究组和对照组术前、术后3 d和术后14 d时间点内IL-6、TNF-α及CRP水平进行方差分析，结果显示组内不同时间点间差异均具有统计学意义（P < 0.05）；进一步两两分析结果显示，术后14 d跟术后3 d和术前的差异具有统计学意义（P < 0.05），术后3 d与术前的差异也具有统计学意义（P < 0.05）。见表6。

3 讨论

本研究显示，研究组术中平均心率、血压波动幅度及BIS值均显著低于对照组，提示右美托咪定联合艾司氯胺酮可更有效地维持老年患者术中血流动力学稳定与麻醉深度控制。老年人易患多种慢性病，血流动力学特征较脆弱，更容易发生低血压、心率过快或过慢等问题，导致器官灌注不足和术后并发症的发生^[11]。右美托咪定通过激活α2-肾上腺素受体，降低交感张力，具有稳定循环和镇痛、抗焦虑的作用^[12-13]。艾司氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA）受体拮抗剂，可通过抑制中枢神经系统的兴奋性，增强麻醉的镇静效果，同时减少麻醉深度过浅或过深可能带来的血流动力学不稳定性等问题^[14]。两者联用有助于提升麻醉过程的稳定性。同时，CARRON等^[15]研究发现，右美托咪定不仅能够有效降低术中血压波动，还能通过稳定心率和提高器官灌注，减少术后并发症的发生。QIAO等^[16]也发现艾司氯胺酮联合右美托咪定能够较好地维持术中稳定的麻醉深度，有效避免过深麻醉带来的血流动力学不稳定问题。本研究显示了右美托咪定和艾司氯胺酮在麻醉过程中稳定血流动力学和麻醉深度方面的潜力。

术后POCD是老年手术患者常见的并发症，涉及应激反应、炎症、脑灌注减少等多因素^[17]。本研究中，研究组在术后各时间点POCD发生率显著低于对照组，同时术后疼痛评分也更低，提示两药联用不仅可降低术后认知功能障碍风险，还能改善镇痛效果。右美托咪定通过其强大的神经保护作用，在减少术后认知功能障碍方面起到了关键作用。既往研究表明，右美托咪定能够减少术中应激反应、减轻炎症因子释放，并对大脑皮层神经元提供保护^[18]。艾司氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，能够有效阻断过度神经兴奋，减少术后神经细胞的损伤，从而减少POCD的发生^[19]。与传统麻醉药物相比，艾司氯胺酮能够降低麻醉深度的波动，并通过减少脑损伤和炎症反应来减轻术后认知障碍。此外，右美托咪定与艾司氯胺酮联合使用，不仅有效降低了术后认知功能障碍的发生，还减轻了术后疼痛。DENG等^[20]研究发现，右美托咪定能够减少老年患者的POCD发生率，并改善术后认知功能。此外，杨琴等^[21]也表明，艾司氯胺酮能有效缓解术后疼痛并降低POCD的发生风险。本研究结果进一步支持了该联合麻醉策略在术后神经功能保护方面的临床价值。

本研究结果显示，研究组患者术后炎症因子（IL-6、TNF-α和CRP）水平显著低于对照组，提示右美托咪定联合艾司氯胺酮能够有效减轻术后炎症反应。术后过度炎症会增加感染、心肺并发症及器官功能障碍风险^[22]。右美托咪定通过α2受体通路抑制交感激活，具有明确的抗炎及抗氧化作用^[23-25]。艾司氯胺酮不仅能够调节中枢神经的兴奋性，还能通过减少中枢神经系统的炎症反应，减轻术后的全身炎症反应。此外，艾司氯胺酮对免疫系统的调节作用，能够减缓术后免疫反应过度激活，从而有效减少外周血炎症因子的释放^[26]。王静等^[27]研究也表明，右美托咪定联合艾司氯胺酮麻醉能够有效抑制炎症反应，并有助于改善术后恢复，具有广泛的临床应用前景。

本研究为单中心研究，且样本量相对较小，术后随访时间也较短，因此研究结果的推广可能会受到一定限制。未来需扩大样本量，开展多中心临床试验，并延长随访时间，以提高研究的广泛性、精确性和可信性。

4 结论

右美托咪定联合艾司氯胺酮在老年胃癌根治术患者中的应用，不仅能够有效稳定术中血流动力学和麻醉深度，还能显著降低术后认知功能障碍的发生率，减轻术后疼痛，改善恢复质量，并具有显著的抗炎作用。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ20240782)