DEAD-box解旋酶家族成员在自噬调控中的作用及应用前景

The Role and Therapeutic Potential of DEAD-box Helicase Family Members in Autophagy Regulation

摘要

自噬作为细胞内一种高度保守的自我消化进程，主要承担着清除受损蛋白质及细胞器的职能，在代谢应激中维持内环境稳态，并发挥保护作用。近年来，DEAD-box RNA解旋酶家族通过调控自噬体形成、自噬基因表达及信号转导已成为自噬研究的新焦点。本文首先阐述自噬的动态过程及其稳态维持意义，继而剖析该家族在自噬中的动态调控机制，并探讨其作为自噬相关疾病治疗靶点的潜力。通过分析DEAD-box解旋酶家族在自噬过程中的潜在作用机制，旨在揭示其在自噬相关疾病发病机制中的作用，为疾病治疗提供新策略和新方向。

Abstract

Autophagy， a highly conserved intracellular self-digestion process， primarily functions to clear damaged proteins and organelles， maintaining homeostasis of the internal environment and exerting protective effects especially under metabolic stress. Recent studies have revealed that the DEAD-box RNA helicase family has emerged as a new focus in autophagy research by regulating autophagosome formation， autophagic gene expression， and signaling transduction. This paper first expounded on the dynamic process of autophagy and its significance in maintaining homeostasis， then analyzed the dynamic regulatory mechanisms of this family in autophagy， and discussed their potential as therapeutic targets for autophagy-related diseases. Analyzing the potential mechanisms by which DEAD-box helicases regulate autophagy can help illuminate their roles in the pathogenesis of autophagy-related disorders， thus opening new strategies and directions for disease therapy.

Graphical abstract

关键词

DEAD-box解旋酶 / 自噬 / 自噬调控 / 分子机制

Key words

DEAD-box helicase / Autophagy / Autophagy regulation / Molecular mechanism

自噬是一种高度保守的细胞过程，在维持真核细胞内部稳态及生存方面起着核心作用。该过程与代谢应激、细胞衰老以及肿瘤发生等生物进程密切相关^[1]。依据物质进入溶酶体的方式不同，自噬主要分为三大类型：巨自噬、微自噬和受体介导的自噬。巨自噬通过自噬体（双膜囊泡）包裹蛋白质和细胞器，与溶酶体融合后降解，本文将进行着重论述。微自噬由溶酶体直接吞食细胞组分，属非特异性降解。受体介导的自噬则通过受体/伴侣蛋白介导特定蛋白进入溶酶体，属选择性降解。自噬过程中，细胞组分经过双膜囊泡（自噬小体）降解循环后，自噬小体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，溶酶体内酶将包裹物质降解为小分子释放至细胞质，用于细胞蛋白合成或产生腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate, ATP），此过程受复杂信号通路和分子网络调控，涉及自噬相关基因（Autophagy-related genes, ATG）及多种调控蛋白^[2]。近年研究表明，自噬与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和感染性疾病等多种疾病进程密切相关^[3-7]。

RNA解旋酶家族是一类高度保守的蛋白质，通过解开RNA分子双链结构，在RNA的稳定性、运输和翻译过程中发挥重要作用。真核细胞内的RNA解旋酶按基序和结构特征分为SF1~ SF6六个超家族，其中DEAD-box（DDX）家族属SF2超家族，是RNA解旋酶中最大的亚家族，在解旋和解聚中起关键作用^[8]。DEAD-box解旋酶家族成员（如DDX1、DDX3、DDX5等）结构相似，核心区域含两个类细菌RecA结构域及九个保守基序（Q、I、Ia、Ib、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ基序）^[9]，功能涵盖核糖体组装、基因表达调控、mRNA核输出等。最新研究发现，该家族通过与自噬相关蛋白互作及解旋特定RNA分子，参与自噬体形成、信号转导和底物识别，在自噬调节中起关键作用^[10-24]。

DEAD-box解旋酶在自噬调节中的重要作用，深入研究其机制对于理解细胞自噬与相关疾病的发生与发展间的关系，了解其潜在应用前景具有重要意义。

1 自噬的分子机制

1.1 自噬过程

自噬作为细胞内的一种自我消化进程，通过清除受损蛋白及细胞器维持稳态，在代谢应激时为细胞提供能量支持^[25]。其核心过程分为三个阶段：诱导阶段（应激信号激活自噬通路）、自噬体形成（双膜结构包裹底物），以及降解与再利用（自噬体与溶酶体融合后释放小分子），见图1。

1.2 自噬相关蛋白与信号通路

1.2.1 关键执行蛋白与标志物

1.2.1.1 LC3与p62

微管相关蛋白1A/1B-轻链3（microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3，LC3）是自噬过程中的关键蛋白，在自噬各阶段发挥核心作用^[26]（图2）。LC3经脂质化修饰定位于自噬体膜，是自噬活性的标志性蛋白，其Ⅱ型水平（LC3-Ⅱ）可反映自噬强度^[27-28]。p62（又名sequestosome 1，SQSTM1）是自噬途径中的重要支架蛋白（图2），它可作为将要被清除的蛋白与自噬系统之间的桥梁。p62作为支架蛋白，通过结合泛素化蛋白与LC3介导底物向自噬体的靶向运输，其水平与自噬活性呈负相关^[29-31]。

1.2.1.2 ATG家族

ATG家族自噬相关基因编码的蛋白质通过协同作用调控自噬全过程（图2）：ATG7和ATG10作为类泛素连接酶，催化ATG12与ATG5结合，再联合ATG16L驱动自噬体膜延伸^[25]；ATG4切割LC3-Ⅰ使其与磷脂酰乙醇胺结合生成LC3-Ⅱ，嵌入自噬体膜促进结构闭合与扩展^[32-34]。这些蛋白在自噬各阶段分工明确，通过类泛素化级联反应与LC3修饰系统的协同，构建起从信号整合到膜结构成熟的完整调控网络，保障自噬高效完成。

1.2.2 核心调控复合物

1.2.2.1 ULK1复合物

Unc-51样激酶1（Unc-51-like kinase 1, ULK1）是一种激酶，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，由ULK1或ULK2、FIP200以及mATG13会组成一种复合体（图2），在自噬起始阶段响应能量信号，启动自噬体形成^[35]。

1.2.2.2 Beclin1-VPS34复合物

Beclin1是自噬途径的起始蛋白之一，参与调节自噬体的形成和自噬进程（图2）。其不仅可以与VPS34和其它相关蛋白形成复合物（称为Beclin1-VPS34复合物）来促进自噬体的形成（图2），还可以通过与其它一些自噬相关蛋白，如紫外线抵抗相关基因（UV resistance - associated gene, UVRAG），促进或抑制自噬^[36-37]。

1.2.3 信号通路枢纽

1.2.3.1 mTOR信号通路

在自噬过程中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通过感知营养状态和细胞能量水平来调节自噬的启动和终止，见图2。mTORC1作为自噬主要抑制因子，营养充足时通过磷酸化ULK1关闭自噬^[38-39]，而在饥饿状态下失活，解除对自噬的抑制^[40]。

1.2.3.2 AMPK信号通路

腺苷酸激活的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）是细胞内能量传感器，响应细胞能量状态（ATP水平）和营养状态（低葡萄糖或低氧等），通过直接激活ULK1或抑制mTORC1，在低能量状态下促进自噬，见图2。

1.2.3.3 p53信号通路

p53是一种核转录因子，具有双向调控作用，核内激活时通过损伤调节自噬调节因子1（damage-regulated autophagy modulator 1，DRAM1）诱导自噬，细胞质基础水平则抑制自噬^[41-42]。

2 DEAD-box解旋酶家族成员在自噬调节中的作用

研究表明，DEAD-box解旋酶在自噬调控中发挥重要作用，可调控自噬相关基因的转录和翻译，从而影响自噬的启动和执行。此外，DEAD-box解旋酶还参与自噬过程中膜结构的形成和降解物质的迁移，在自噬囊泡的组装和稳定中起着关键作用。见图3、表1。

2.1 DDX3

DDX3作为一种ATP依赖的RNA解旋酶，在细胞核与细胞质间穿梭，参与多种细胞进程。在对乳腺癌的研究中，发现DDX3与自噬及疾病进展存在紧密关联。蛋白质精氨酸甲基转移酶1（protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）对DDX3进行精氨酸甲基化修饰，增强了DDX3与肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）的相互作用，进而促进TRAF6介导的ULK1 K63连接的多聚泛素化修饰，激活ULK1这一自噬起始关键蛋白^[10]。激活后的ULK1启动线粒体自噬过程，促进线粒体的清除，维持线粒体稳态，见图3。通过构建原位乳腺癌转移模型并抑制DDX3/PRMT1后，观察到肺转移灶数量显著减少，表明DDX3通过调节线粒体自噬促进乳腺癌转移，为靶向治疗提供了新思路。

2.2 DDX5

DDX5又称p68，主要定位于细胞核，参与转录和RNA加工，且在自噬调控中的作用具有组织/疾病特异性。在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中，敲除DDX5上调Beclin1蛋白表达和LC3-Ⅱ/Ⅰ比率，降低p62水平，反之亦然^[11]。如图3所示，DDX5通过N端与p62相互作用，并破坏p62-TRAF6结合，从而抑制p62泛素化和自噬流，阻碍受损细胞器清除，加剧脂质积累和炎症^[11]。相反，在非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和NASH相关肝细胞癌（Nash-related hepatocellular carcinoma，NASH-HCC）的背景下，DDX5通过将结节性硬化复合体1/2（tuberous sclerosis complex 1 and 2，TSC1/2）招募到mTORC1复合体中使其失活，可能间接影响自噬调控^[12]。在卵巢癌中，DDX5参与一个关键反馈环：极光激酶A（aurora kinase A，AURKA）促进DDX5表达，DDX5稳定长链非编码RNA TMEM147-AS1，后者通过结合let-7解除其对脂噬相关基因的抑制，从而促进脂噬^[13]。该通路与卵巢癌细胞顺铂耐药性密切相关，敲低或过表达相关基因可改变脂噬水平和耐药性，提示DDX5是克服耐药的新靶点。见图3。

2.3 DDX6

DDX6是在酵母中发现的RNA解旋酶Dhh1的哺乳动物同源物。在酵母细胞中，Dhh1根据营养状态双向调控自噬。TOR激活时，Dhh1介导ATG mRNA（如ATG8）向脱帽酶复合物传递，促进其降解，维持基础自噬水平。TOR抑制时，Dhh1与ATG1和ATG13 mRNA结合，促进其与真核翻译起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，EIF4E）结合蛋白EIF4E相关蛋白1（enhanced at puberty 1，Eap1）结合并运输至翻译起始复合物（图3），最终增加自噬活性^[14]。DDX6作为Dhh1的哺乳动物同源物，在人类胚胎肾293A（human embryonic kidney 293A，HEK293A）细胞氨基酸饥饿期间上调ATG16L1表达，凸显其跨物种保守性及在自噬调节中的重要性^[14]。这种对自噬基因表达的精确调控机制提示DDX6/Dhh1可能在依赖营养状态的疾病进程中影响细胞存活和耐药性。

2.4 DDX17

DDX17在RNA合成、加工和代谢调控中起着核心作用。研究发现DDX17过表达会抑制自噬，并促进肿瘤恶性进展。关键机制包括：①DDX17特异性结合Beclin1 mRNA的3'-UTR抑制其翻译（图3），降低Beclin1蛋白水平（通过双荧光素酶报告基因等证实），敲低DDX17增加自噬体数量和自噬流^[15]。②DDX17结合并稳定MAG家族成员A6（melanoma antigen family member A6，MAGEA6）mRNA，并通过泛素化降解AMPKα1抑制自噬^[16]（图3）。在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）中，DDX17过表达降低LC3-Ⅱ水平和点状聚集（抑制自噬），增强细胞增殖、迁移和侵袭；沉默DDX17则相反。临床样本显示DDX17高表达与LUAD患者低自噬活性和不良预后相关，表明其通过抑制自噬促进LUAD进展，是潜在治疗靶点。

2.5 DDX24

DDX24在多种癌症中异常表达并促进肿瘤发展^[44‒45]。最近研究发现其缺失显著促进自噬体形成（表现为LC3-Ⅱ增加和GFP-LC3斑点增多）^[17]。机制上，DDX24缺失促进IKBKG长剪接变体（IKBKG-L）生成，后者激活NF-κB信号通路，进而上调关键自噬基因BECN1的转录（图3）。DDX24缺失通过增强自噬抑制肺癌进展，为治疗提供了新靶点。

2.6 DDX46

DDX46又称PRP5，是17SU2小核核糖核蛋白（small nuclear ribonucleoprotein，snRNP）复合物的组成部分，在RNA剪接中起着重要作用^[46]。在皮肤鳞状细胞癌和食管鳞癌中，沉默DDX46可激活细胞自噬（Beclin1和LC3-Ⅱ/Ⅰ升高）和凋亡，共同抑制细胞增殖^[18]。机制研究表明，DDX46可能通过调控PI3K-AKT-mTOR信号通路影响这些过程（见图3），是这两种癌症的潜在治疗靶点^[43]。

2.7 DDX53

DDX53是一种重要的在多种癌细胞中高度表达且与癌症发生发展相关的蛋白质，与干细胞样特性和耐药性相关^[47]。在乳腺癌MDA-MB-231细胞中，下调DDX53降低ATG5-ATG12、LC3-Ⅱ和p-Beclin1水平及LC3点状分布；在MCF-7细胞中过表达则效果相反。关键机制是DDX53作为转录因子直接结合ATG5启动子激活其转录（通过ChIP证实），从而促进自噬^[20]（见图3）。这与抗癌药物敏感性相关，提示其在耐药中的作用。在宫颈癌中，DDX53也参与调节对紫杉醇的耐药过程，可能涉及自噬通路^[48]。

2.8 DDX58

DDX58是RIG-like受体家族成员，称为RIG-Ⅰ，是负责识别病毒RNA并启动抗病毒反应的关键蛋白质^[49]。研究发现激活的RIG-Ⅰ（如用PolyI:C、仙台病毒或组成型活性形式处理）能显著增强自噬通量（LC3-Ⅱ增加，p62减少）。RIG-Ⅰ敲除则减少病毒感染后自噬体形成并增加病毒复制。其调控自噬的核心机制包括：①促进自噬启动：激活的RIG-Ⅰ促使Beclin1与TRAF6相互作用，激活自噬相关通路^[50-51]。②激活自噬相关信号轴：RIG-Ⅰ位于干扰素基因刺激蛋白（Stimulator of interferon genes 1，STING1）上游，病毒感染时通过STING1-EIF2AK4-EIF2A信号轴诱导内质网自噬^{[22, 52]}，激活自噬基因表达，这对病毒清除至关重要。在HCV感染肝细胞模型中，RIG-Ⅰ通过此机制促进自噬、抑制病毒复制并减轻炎症。③调节自噬选择性降解：LRRC59通过抑制p62介导的RIG-Ⅰ自噬降解来维持其稳定性，确保有效抗病毒信号。LRRC59功能异常可能导致RIG-Ⅰ过度降解，削弱抗病毒免疫^[53]。在脂毒性环境下（如NASH），RIG-Ⅰ过表达促进p62包涵体与LC3的共定位及p62降解，加速脂质清除，减轻脂毒性^[24]。④其他疾病关联：特定RIG-Ⅰ变体在小梁网细胞中触发干扰素-β（Interferon-β, IFN - β）过量产生，后者通过自由基S-腺苷甲硫氨酸结构域的蛋白2（radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2，RSAD2）调节自噬影响眼压，提示其在眼部疾病中的作用。脂毒性本身可降低RIG -Ⅰ表达和活性，损害自噬，导致细胞死亡^[23]。机制见图3。

总之，DEAD-box解旋酶通过多种机制（调控基因转录/翻译、影响信号通路、参与RNA代谢/稳定性、介导蛋白互作）在自噬调节中扮演核心角色。但不同成员对同一关键因子（如Beclin1）可能产生相反效应（DDX17抑制，而DDX58促进），凸显调控网络的复杂性，其差异可能源于成员特异性功能、亚型、细胞定位或刺激因素。未来研究需深入解析各成员的具体分子靶标和作用机制。

3 DEAD-box解旋酶家族与临床疾病关联

自噬作为细胞维持稳态的核心过程，其功能失调会参与多种重大疾病的病理进程，包括神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、癌症、心血管疾病、代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病）、炎症性疾病以及感染^[54-55]。在这些复杂疾病中，自噬扮演着“双刃剑”的角色：它既能发挥保护作用，例如清除神经细胞中累积的致病蛋白聚集体或心肌细胞内的受损线粒体，也可能在特定环境下加剧病理发展，如维持肿瘤细胞在治疗压力下的存活并导致耐药。而DEAD-box解旋酶通过精细调控自噬相关基因的表达、信号通路的激活以及RNA代谢等环节影响自噬的活性水平。因此，理解并干预这些解旋酶功能，为治疗自噬相关疾病提供了极具吸引力的新视角和潜在靶点。

在众多疾病领域中，DEAD-box解旋酶在癌症治疗耐药研究中展现出的关键作用值得深入探讨。癌细胞常利用自噬作为“生存伞”来抵抗化疗、靶向治疗等压力^[56-60]。自噬通过回收降解产物提供能量和原料、清除治疗诱导的损伤，以及可能促进药物外排等机制，帮助癌细胞在恶劣环境中存活下来，最终导致治疗失败^[61]。而特定的DEAD-box解旋酶正是驱动这种促生存自噬和耐药的核心推手^[62]。如本文第2节揭示DDX53在乳腺癌等多种癌症中异常高表达，它直接作为转录因子结合并激活关键自噬基因ATG5的启动子，促进自噬体形成；临床证据和细胞实验均显示DDX53高表达与癌细胞对5-氟尿嘧啶、紫杉醇等药物的耐药性显著相关，而抑制DDX53则能有效恢复药物敏感性。鉴于现有自噬抑制剂（如氯喹、羟氯喹）存在选择性不高和效力有限等问题，直接靶向上游的特定DEAD-box解旋酶（如开发针对DDX53的高选择性小分子抑制剂），有望成为更精准地抑制促耐药自噬、克服肿瘤耐药性的创新策略，理论上可能提供更高的靶向性和更低的脱靶风险。

除癌症耐药外，DEAD-box解旋酶的调控作用在其他疾病领域也显示出潜在关联性。在神经退行性疾病中，自噬功能受损导致β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白或突变亨廷顿蛋白等毒性物质清除障碍是核心病理机制^[54-55]。DEAD-box解旋酶可能通过调控相关自噬基因的表达或RNA代谢参与这一过程，其深入研究有望为恢复神经元自噬功能、减缓疾病进展提供新靶点。在炎症与代谢性疾病方面，本文第2节中发现DDX58（RIG-Ⅰ）的功能状态（受脂毒性抑制）直接影响p62介导的脂噬效率，其功能恢复可促进脂质清除并减轻炎症反应。心血管疾病方面，自噬在心肌细胞应对缺血缺氧等损伤时起清除损伤物质，维持存活以及过度激活导致死亡的作用^[63-65]，DEAD-box解旋酶可能参与调控这一精细平衡，其作用值得未来探索。而在感染性疾病中，以DDX58为代表的解旋酶更是先天免疫识别病原体（如病毒RNA）和启动抗感染自噬（如异源自噬）的核心枢纽，靶向调节这些分子可能增强机体清除病原体的能力。

综上，基于DEAD-box解旋酶在自噬调控网络中的枢纽地位，靶向特定成员以精确干预自噬活性，为治疗多种相关疾病（尤其是克服癌症耐药）开辟了新途径。然而，将这一潜力转化为现实疗法仍面临显著挑战。首要难题是选择性：该家族成员众多且ATP酶和解旋酶结构域高度保守，开发能精准靶向某个特定成员（如DDX53）而不影响其他成员（可能具有不同甚至拮抗功能）的抑制剂或激活剂极具难度。其次是功能复杂性：许多解旋酶（如DDX5）的功能具有强烈的环境依赖性，在不同细胞类型、疾病阶段或刺激下可能发挥截然不同的作用，需要深入理解其上下文特异性。再者是脱靶效应风险：DEAD-box解旋酶广泛参与RNA代谢的各个方面（转录、剪接、翻译、降解等），干扰其活性可能产生远超调节自噬范围的广泛而难以预测的生物学后果。最后是药物开发本身的挑战：针对RNA结合蛋白/解旋酶设计高效、特异的小分子调控剂本身就是一个技术壁垒较高的领域，需要依赖高通量筛选、结构生物学指导的理性设计以及严谨的临床前评估。但随着学者对DEAD-box解旋酶在自噬中精确分子机制（如第2节揭示的特异性蛋白互作、信号通路及转录调控）的不断深入解析，以及药物开发技术的持续进步，针对这些关键调控节点的干预策略，特别是将其应用于破解肿瘤耐药难题，有望在未来自噬相关疾病的治疗版图中占据重要地位。

4 小结与展望

本文系统阐述了DEAD-box解旋酶家族成员通过调控自噬体形成、相关基因表达及关键信号通路，在维持细胞稳态中发挥的核心作用，及其与神经退行性疾病、肿瘤、炎症和感染等多种疾病发生发展及治疗响应间的紧密关联。展望未来，研究需在机制层面进一步深化，着重解析不同细胞类型（如神经元或免疫细胞）中DEAD-box解旋酶调控自噬的特异性，并深入揭示其与核心自噬机器（如ULK1复合物、Beclin1复合物）、重要转录因子（如p53、NF-κB）以及非编码RNA构成间的复杂互作网络。最具转化潜力的方向是聚焦DEAD-box解旋酶作为治疗靶点的开发，包括设计特异性调节剂（如靶向DDX5阻断其促肿瘤自噬功能或抑制DDX17以增强化疗敏感性），并探索其与传统疗法（如在癌症中联用自噬调节剂与化疗以协同增效克服耐药性）的联合策略。深化对这些精细机制的认知并推进其在关键疾病模型中的应用，将为开发基于调控DEAD-box解旋酶-自噬轴的新型治疗手段奠定坚实基础。

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基金资助

四川省科技厅项目(2024NSFSC0377)

四川省科技厅项目(2022NSFSC1319)