肝硬化失代偿期：临床挑战与未来展望

Clinical Challenges and Future Prospects of Decompensated Liver Cirrhosis

摘要

肝硬化失代偿期是慢性肝病进展的终末阶段，以腹水、肝性脑病、静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症为特征，临床预后不佳。尽管临床管理策略不断优化，但在早期识别、并发症精准干预和肝功能逆转等方面仍面临诸多挑战。本文系统综述了失代偿期肝硬化的流行病学特征、病理生理机制、病因及并发症的诊治、临床挑战及当前治疗的局限性，并重点探讨包含生物标志物开发、细胞治疗和再生疗法、新型药物靶点等领域的前沿进展，为优化失代偿期肝硬化患者的临床管理提供新的诊疗思路。

Abstract

Decompensated cirrhosis represents the terminal stage of chronic liver disease progression， characterized by a series of severe complications including ascites， hepatic encephalopathy， and bleeding from ruptured varices， with a poor clinical prognosis. Despite continuous optimization of clinical management strategies， significant challenges remain in early identification， precise intervention for complications， and reversal of liver function. This systematic review examines the epidemiological characteristics， pathophysiological mechanisms， etiology， diagnosis and treatment of complications， clinical challenges， and limitations of current therapies for decompensated cirrhosis. It highlights cutting-edge advances in biomarker development， cell therapy and regenerative medicine， novel drug targets， and other emerging fields， offering new diagnostic and therapeutic perspectives to optimize clinical management for patients with decompensated cirrhosis.

关键词

肝硬化失代偿 / 门静脉高压症 / 静脉曲张 / 肝性脑病 / 再代偿

Key words

Decompensated cirrhosis / Portal hypertension / Varices / Hepatic encephalopathy / Recompensation

肝硬化是各种慢性肝病进展的终末阶段，其特征是正常肝实质被纤维化组织和再生结节所取代。其主要病因包括酒精相关性肝病、慢性病毒性肝炎（如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、代谢功能障碍相关性肝病（metabolic dysfunction-associated liver disease，MASLD）和非感染性肝炎（遗传学、胆汁淤积性和自身免疫性）^[1]。肝硬化是全球范围内的重要健康负担，位列死亡原因第11位，其患病率与相关死亡率正持续上升^[2]。2017年数据显示，全球约有1.12亿人代偿性肝硬化和1 060万人失代偿性肝硬化，其中肝硬化所致死亡人数的比例从1990年的1.9%升至2017年的2.4%^[3]，这凸显了开发有效疗法以减轻社会医疗负担的紧迫性。

肝硬化包括代偿期和失代偿期两个主要临床阶段。代偿期患者常无症状，中位生存时间超12年^[4]；失代偿期患者以腹水、静脉曲张出血和肝性脑病等并发症为标志，中位生存时间3～5年^[5]。临床显著性门静脉高压症（clinically significant portal hypertension，CSPH）是驱动疾病从代偿期向失代偿期转变的关键因素，年转化率约为5%～7%^[4]。研究显示，代偿期和失代偿期肝硬化患者的1年总生存率分别为87%和75%，5年总生存率分别为67%和45%^[6]。目前评估肝硬化预后的主要工具有两种：Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级和终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）评分。CTP分级综合评估血清白蛋白水平、胆红素浓度、凝血酶原时间以及是否存在腹水和肝性脑病^[7]。MELD评分则给予胆红素、肌酐和国际标准化比值计算，分数越高则病情越严重^[8]。2021年，KIM等^[9]提出了MELD 3.0版本新增患者性别和血清白蛋白水平，并调整了血清钠、胆红素、INR和肌酐水平的权重，能更准确预测晚期肝病患者的死亡率和肝移植需求。近期，徐鹤翔等^[10]首次在中国肝硬化失代偿人群中验证了MELD 3.0评分的预测价值，发现其在风险分层中优于传统模型。目前，肝移植仍是唯一能够从根本上改变肝硬化病程的治疗方法。

1 失代偿期肝硬化的病理生理机制

在肝硬化早期阶段，持续的慢性肝损伤会激活肝内肌成纤维细胞与巨噬细胞，促使细胞外基质中胶原蛋白异常沉积，破坏肝细胞与肝窦血流之间的物质交换，导致纤维化结节的形成，并阻碍门静脉血流，导致CSPH^[11]。有临床意义的CSPH诊断方法是门静脉和肝静脉之间的压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG） ≥ 10 mmHg，该指标是肝硬化并发症发生的重要病理基础。因此，早期识别肝硬化并准确判断CSPH的存在，是阻止疾病进展和预防并发症的关键。当HVPG达到10 mmHg时，高门静脉压力与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介导的血管生成共同作用，促使门-体循环之间原有的解剖连通区域扩张，形成异常分流^[12]。VEGF不仅增加了内脏血管床的血容量，还进一步升高门静脉血流量，从而维持并加重门脉高压^[13]。同时，全身血管舒张导致有效动脉血容量不足，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起水钠潴留。随着CSPF进展，肠道血管屏障受损、通透性增加，促使细菌易位，进一步诱发内毒素血症、全身炎症和肝硬化相关免疫功能障碍^[14]。总之，由肝脏炎症进展、器官功能障碍或个体诱发的全身炎症反应，是推动肝硬化进展为失代偿期的核心驱动机制。

2 肝硬化失代偿期的临床挑战

2.1 失代偿期肝硬化患者的无创诊断和风险分层

肝硬化早期识别是改善预后的关键。其诊断主要依赖血清学指标和影像学检查，肝活检虽为金标准，但主要适用于无创检查结果不明确或病因未明的患者。常规血清学检查如血小板减少、天冬氨酸转移酶与丙氨酸转移酶的比值升高等可提示肝纤维化及肝功能异常。纤维化4（Fibrosis 4，FIB-4）指数是广泛用于肝病风险分层的工具，将肝病患者评分分为低危（< 1.30）、中危（1.30～2.67）和高危（> 2.67）三类^[11]。FIB-4预测失代偿的阈值为2.03～3.25，受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.82～0.89^[1]。若FIB-4评分升高，可进一步采用弹性成像技术评估肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）。振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE）和磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是常用的两种方法。MRE预测失代偿的阈值范围为4.2～6.48 kPa，AUC为0.7～0.83^[1]。VCTE方面，LSM ≥ 21.1 kPa预测失代偿的灵敏度为100%，但特异性仅为41%^[15]。一项纳入5 648例患者的研究显示，当LSM ≥ 15 kPa时诊断肝硬化诊断特异性达95.5%（阳性预测值62%）^[16]。Baveno Ⅶ共识提出了基于无创检查结果判定显性CSPH的标准，包括：LSM ≥ 25 kPa，或LSM为20～25 kPa 且血小板计数 < 150 × 10⁹/L，或LSM为15～20 kPa且血小板计数 < 110 × 10⁹/L^[17]。针对肥胖及MASLD患者，ANTICIPATE-NASH模型整合LSM、BMI和血小板计数，可能更适用于该类人群中门脉高压患病率较低的特点^[18]。对无创检查结果不确定但存在失代偿风险者，建议进行内镜检查评估静脉曲张情况。

2.2 导致失代偿的病因治疗和生活管理

病因控制是肝硬化失代偿期治疗的基础。传统观念认为肝硬化不可逆转，但现有证据表明，若能有效清除或控制病因，肝纤维化与肝硬化有望实现组织学逆转。尤其在资源有限的地区，积极管理基础病因以阻止疾病进展至关重要。因此，肝硬化的首要治疗原则是力争彻底的病因治疗，如抑制乙肝病毒复制、彻底戒酒、以及通过减重管理MASLD等^[19]。同时，应积极推行安全的生活方式干预，如均衡饮食、控制体重、规律有氧运动、完全戒酒及避免肝毒性物质（如滥用药物、非处方草药等）^[1]。此外，还应重视营养支持与常见感染性疾病的疫苗接种。对于代偿期肝硬化患者，除了上述措施外，需积极预防失代偿事件。病因清除可有效降低HVPG，从而减少具有临床意义的CSPH和失代偿风险。研究表明，乙肝肝硬化患者经替诺福韦治疗并随访240周后，28%的患者肝组织学显示肝硬化逆转^[20]；酒精相关肝硬化患者戒酒后，失代偿和肝脏相关死亡风险显著下降，各阶段均获改善^[21]。同样，以减重为核心的生活方式干预是MASLD的基础治疗。一项研究显示，超重或肥胖（BMI ≥ 26 kg/m²）患者通过16周的饮食与适度运动干预，即可显著降低HVPG^[22]。

2.3 失代偿期肝硬化主要并发症的管理

2.3.1 腹水

腹水是肝硬化最常见的失代偿期并发症，每年有5%～10%的代偿期患者出现腹水^[23]。根据治疗反应，腹水可分为反应性、复发性或难治性^[24]。腹水的初始治疗建议限制钠（< 2 g/d）。对于首次腹水，建议最初使用螺内酯100～200 mg进行利尿，并应至少间隔72 h调整剂量，最大每日剂量为400 mg^[24]。复发性腹水（指12个月内至少复发3次）推荐联合使用呋塞米和螺内酯，呋塞米起始剂量为40 mg，最大剂量为160 mg/d，腹水消退后应逐渐减量至最低有效剂量以降低不良反应^[25]。难治性腹水定义为限制钠盐饮食和大量利尿剂治疗无效或无法耐受的腹水^[14]。推荐治疗方案为大容量腹腔穿刺术联合螺内酯和呋塞米^[14]。大量液体的排除可导致循环转移或循环功能障碍，表现为肝肾综合征、肝性脑病或稀释性低钠血症，静脉注射白蛋白给药或者输注血浆能有效预防相关并发症^{[24, 26]}。经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt surgery，TIPS）是治疗部分难治性腹水的有效方法^[14]。一项纳入了305例患者的荟萃分析显示，TIPS可降低腹水复发风险和2年死亡率，但会增加肝性脑病发作次数^[27]。

2.3.2 静脉曲张出血

食管胃底静脉曲张破裂引起的消化道出血是肝硬化患者第二常见的并发症。失代偿期肝硬化患者的小静脉曲张与代偿期肝硬化患者的大静脉曲张具有相同的出血风险，因此所有失代偿期肝硬化患者均应接受胃镜检查^[23]。非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta receptor blockers, NSBB，如卡维地洛或普萘洛尔）或内镜下静脉曲张套扎术（endoscopic variceal ligation， EVL）是静脉曲张出血的一级预防手段^[28]。NSBB抑制β1-肾上腺素受体（降低心率和心输出量）和β2-肾上腺素受体（引起内脏血管收缩）来减少门静脉血流，从而降低门静脉压力^[1]。长期使用NSBB治疗可将失代偿或死亡风险降低一半，这一效果主要是通过将腹水风险降低近60%实现的，且在已存在静脉曲张的患者中获益更明显^[29]。尽管早期研究显示，NSBB和EVL在静脉曲张出血的一级预防中疗效相当^[30-31]，但最近的荟萃分析表明，在失代偿期患者中，NSBB的疗效优于EVL。接受EVL治疗的患者腹水风险更高、生存率更低，且联合NSBB并未能进一步改善预后，提示NSBB应作为晚期肝硬化伴高危静脉曲张患者的优先选择^[32]。卡维地洛是一种新的强效NSBB，其兼具抗α1肾上腺素能活性及促进肝内NO释放的作用，可更有效地降低肝内血管阻力和门脉压力，成为普萘洛尔的首选替代品^[33]。最近一项荟萃分析证实，卡维地洛可显著降低代偿期肝硬化患者的失代偿风险（SHR 0.506）、腹水发生风险（SHR 0.491）及死亡率（降幅近60%）^[34]。因此，卡维地洛被认为是代偿期肝硬化治疗的首选。

2.3.3 自发性细菌腹膜炎

自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是肝硬化患者最常见的细菌感染，占所有感染的27%～36%^{[24, 35]}。所有住院患者，即使无症状，也应进行诊断学腹腔穿刺术。若腹水中绝对中性粒细胞计数大于250个/mm³时，即可确诊SBP，阳性培养结果可进一步确认并指导抗生素调整^[25]。SBP发生与肝硬化相关免疫功能障碍和肠-肝轴的改变。肠道黏膜屏障受损、紧密连接松动及免疫功能下降共同促进细菌易位到门脉循环和肠系膜淋巴结。门体分流使肠道来源性细菌及其产物绕过肝脏进入体循环，加之全身与局部免疫反应减弱，最终导致菌血症进展为败血症或SBP^[36]。在多数情况下，每日静脉注射头孢曲松是SBP的首选经验性疗法，而在喹诺酮类药物耐药率低的地区，应使用诺氟沙星或环丙沙星进行二级预防；而院内获得性SBP则建议使用美罗培南等广谱抗生素^[24]。在抗生素治疗后的48～72 h应重复诊断性腹腔穿刺术，如中性粒细胞计数下降不足25%，需重新评估用药方案^[25]。SBP患者易并发急性肾损伤，除了抗生素外，推荐联合使用白蛋白（第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg），以降低肾损伤发生及死亡风险^[37]。长期白蛋白输注也有助于改善失代偿期肝硬化患者的生存率、减少并发症、优化腹水管理并降低再住院率^[38]。

2.3.4 肝肾综合征

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是失代偿期肝硬化患者中一种以肾功能显著受损为特征的临床并发症。HRS有两种形式：肝肾综合征引起急性肾损伤（acute kidney injury, AKI），表现为肌酐在48 h内升高 ≥ 0.3 mg/dL（≥ 26.5 µmol/L）或者肌酐在7 d内升高 ≥ 50%；以及HRS-非AKI，指不符合AKI标准但持续超过7 d的功能性肾损伤，且无其他肾脏病因^[39]。研究表明，因肝硬化并发症住院的患者中AKI的患病率介于27%至53%之间^[40]。HRS-AKI仅发生在伴有腹水的失代偿期肝硬化患者中，其核心机制为内脏动脉显著舒张所引发的有效动脉血容量不足，进而激活肾内血管收缩系统，导致肾脏灌注急剧下降^[40]。诊断HRS-AKI除符合AKI标准外，还需要满足以下条件：①肝硬化合并腹水；②连续2 d停用利尿剂和白蛋白扩容后无反应（每天1 g/kg，最高达100 g/d）；③无休克；④近期未使用肾毒性药物；⑤无结构性肾损伤证据^[39]。HRS-AKI首选的治疗方案是血管收缩剂联合白蛋白^[24]。特力加压素作为首选药物，可通过收缩内脏动脉、降低门脉压力并提高平均动脉压，从而改善肾灌注，其疗效优于米多君联合奥曲肽^[41]。白蛋白有助于改善有效动脉血容量的减少并增强心功能。研究证实，特利加压素联合白蛋白逆转HRS-AKI的比率显著高于单用白蛋白（24% ~ 44% vs 9% ~ 18%）^[39]。治疗应答定义为治疗14 d内血肌酐降至< 1.5 mg/dL或恢复至基线值0.3 mg/dL以内。如连续4 d使用最大剂量仍无应答，可考虑停药^[24]。对于药物治疗无效者，应由多学科团队评估是否行肾脏替代治疗或肝移植。

2.3.5 肝性脑病

肝性脑病（hepatic encephalopathy， HE）是失代偿性肝硬化最严重的并发症之一，其特征是广泛的神经系统症状，包括意识模糊、健忘、性格改变、严重时还出现昏迷。通常按照West Haven标准对肝性脑病进行分级，其严重程度从隐形HE（只能通过神经心理测量测试检测到，影响20%～80%的肝硬化患者）到显性HE（定义为West Haven Ⅱ级或更高级别，影响更高达40%的肝硬化患者）^[42-43]。高氨血症和肠道菌群失调是HE发病的关键机制^[34]。血液和脑氨浓度升高是肝硬化中HE的主要原因^[44]。肝硬化患者无法代谢氨，导致其在血液中积聚，并自由穿过血脑屏障，导致星形胶质细胞和神经元的炎症、氧化应激和线粒体功能障碍。星形胶质细胞通过谷氨酰胺合成酶从大脑中清除氨，导致谷氨酰胺的积累，后者充当渗透剂并导致脑水肿和神经元功能障碍。因此降低血氨水平是预防HE的关键^[44]。此外，宿主因素（如胆汁酸水平、肠道酸碱平衡和肠道屏障完整性改变）引起的肠道菌群失调（如变形菌门增多、梭状芽孢杆菌的减少）也可导致内毒素血症与细菌易位，共同促进HE发生^[44]。乳果糖、利福昔明和益生菌通过调节肠道菌群改善HE。乳果糖作为一线用药，起始剂量为60 mL，之后每1～2 h给药20 mL直至排便，后续调整剂量以维持每日2～3次软便^[45]。利福昔明作为二次用药，常用剂量为550 mg、每日两次，主要通过增强肠道屏障功能、调节菌群及减少细菌产物易位来改善HE症状^[46]。一项为期6个月的双盲、随机对照试验表明，在已接受乳果糖治疗的299例患者中，加用利福昔明可进一步将HE相关住院率从22.1%降低至13.6%^[47]。

2.4 再代偿的评估与预测

最新Baveno Ⅶ共识定义了失代偿期肝硬化患者再补偿的标准，需满足以下三点：①肝硬化原发病因的消除/抑制/治愈；②腹水消退（停用利尿剂）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）和无复发性静脉曲张出血（至少12个月）；③肝功能检查（白蛋白、INR、胆红素）稳定改善^[31]。再代偿代表了临床试验涉及中的一个新功能终点，也是晚期给慢性肝病自然病程的新阶段。一项多中心前瞻性研究显示，在283名接受恩替卡韦治疗超过120周的失代偿性HBV相关肝硬化患者中，有159名（56.2%）达到了Baveno Ⅶ标准所定义的再代偿^[48]。一项国内研究显示失代偿期HBV相关肝硬化患者再代偿率为40.03%，再代偿与有TIPS史、白蛋白及血红蛋白呈正相关，而与合并门静脉血栓及门静脉宽度增加呈负相关^[49]。在一项针对1 152名HCV相关失代偿性肝硬化患者的大型前瞻性研究随访4年中，1 152名患者中有284名（24.7%）发生了再代偿^[50]。此外，一项纳入27项研究（涉及9 063名失代偿期肝硬化患者）的近期评估证实，在实现病因学控制的失代偿肝硬化患者中，再代偿发生率为35%，且再代偿与肝细胞癌和死亡风险显著降低相关^[51]。再代偿的预测模型包括HCV相关肝硬化患者BE3A评分和HBV相关肝硬化的BC2AID评分。BE3A评分基于BMI（< 25 kg/m²）、肝性脑病/腹水、ALT（> 60 IU/L）及血清白蛋白（> 35 g/L），用于预测HCV相关肝硬化患者在获得持续病毒性反应12周后改善的可能性^[52]。而BC2AID模型则依据以下6项参数预测HBV相关肝硬化的再代偿：包括：胆红素 ≤ 5 mg/dL、无严重并发症/进一步失代偿、甲胎蛋白 ≤ 50 ng/mL、ALT ≥ 200 IU/L、INR ≤ 1.5，以及从初始失代偿至开始核苷（酸）类似物治疗的时间 ≤ 6个月^[53]。然而，目前这些评分均未用于常规临床实践。

3 失代偿期肝硬化诊治的未来展望

3.1 新型生物标志物的研发和应用

精准的生物标志物是实现肝硬化失代偿期早期诊断、风险分层及疗效评估的关键。ARIZA等的研究通过分析148例慢性肝衰竭患者及716名对照者发现，尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是肝衰竭进展及28 d无移植死亡率的独立预测因子，且肝衰竭患者肝脏中LCN2基因表达显著上调^[54]。相位角（phase angle,PhA）则是一种经CT验证的低成本营养标志物，可通过床旁生物电阻抗分析安全无创获取。RUIZ-MARGÁIN等^[55]在163名肝硬化的患者中证实，以5.6为临界值，PhA诊断肌肉减少症的灵敏度高达94%，特异性为63%。尽管如此，这些新型生物标志物在应用于药物与试验开发前，仍需进一步验证。

3.2 细胞治疗与再生医学

鉴于骨髓可能参与肝再生，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，GCSF）曾被探索作为失代偿期肝硬化患者的潜在疗法。然而，近期两项大型研究表明G-CSF联合或不联合造血干细胞输注均不能改善肝功能障碍或纤维化^[56-57]。在此背景下，间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell，MSC）治疗逐渐成为该领域更具前景的创新方向。王福生院士团队开展的Ⅰa/Ⅰb期临床试验显示，MSC治疗在失代偿期肝硬化患者中表现出良好的安全性和耐受性，即使在高剂量（2.0 × 10⁸细胞）和多剂量方案下也未出现严重不良事件。更重要的是，该研究首次在人体内揭示了MSC治疗的免疫调节机制。研究发现，MX1+单核细胞是介导MSC治疗效果的关键细胞亚群，MSC能够以剂量依赖的方式减少MX1+单核细胞的占比和削弱其促炎功能^[58]。然而该研究仍存在以下局限性：①治疗方案标准化不足：最佳的细胞剂量、给药途径和治疗频率尚未统一；②长期疗效证据缺乏：目前临床试验规模有限（如王福生团队研究仅纳入24名患者），且以短期安全性评估为主要终点，缺乏大规模随机对照试验和长期随访数据来证实其持久疗效和生存获益；③个体化差异与疗效预测不足：患者病因、病情严重程度及个体免疫状态差异显著影响治疗效果。因此，MSC治疗从实验研究走向临床广泛应用仍面临诸多挑战。未来应着力推动关于MSC治疗失代偿期肝硬化的多中心、大规模、随机对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，延长随访时间，优化细胞制剂与递送策略，探索联合治疗效果，深化作用机制研究与精准医疗，为终末期肝病患者带来新的希望。

3.3 新型药物靶点与治疗策略

门脉高压的药物治疗领域出现了新的突破。除了传统的NSBB外，针对肝内血管张力调节的新型药物显示出潜力。他汀类药物通过增强内皮型一氧化氮合酶活性，改善肝内微循环，可能对延缓肝硬化进展有益^[1]。血管紧张素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂等靶向特定血管活性物质的药物也在研究中，有望为门脉高压管理提供新选择^[1]。此外，本团队牵头研究的Ⅰ类新药羟尼酮可通过抑制肝星状细胞活化缓解肝纤维化^[59-60]，目前已顺利完成Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，有望为肝纤维化的临床治疗带来新的希望。近期研究还发现，胆管细胞YB-1通过分泌SPP1激活肝星状细胞活化，从而促进肝纤维化，特异性敲除胆管细胞YB-1可抑制胆管反应和肝星状细胞激活，缓解肝纤维化，该发现有望为肝纤维化的治疗提供潜在靶点^[61]。鉴于失代偿期肝硬化的复杂病理生理机制，单一疗法往往难以全面应对所有异常。因此，多靶点联合治疗可能是未来研究方向。

4 小结与展望

目前，失代偿期肝硬化的防治仍是一项重大挑战，主要原因在于不同方法预测失代偿期肝硬化的时机可能不同，且全身炎症反应及门脉压力的动态变化共同决定治疗决策与用药方案。未来研究应重点关注以下方向：①明确不同病因和临床分型失代偿期肝硬化的最佳治疗时间窗；②开发无创生物标志物用于早期诊断、预后预测和治疗反应监测；③探索新型联合治疗方案以针对多重病理机制；④研究促进肝再生和逆转纤维化的新策略。尽管面临诸多挑战，但实现“再代偿”已为患者带来了新的希望。

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基金资助

国家自然科学基金(82170620)