在肝硬化的自然进展过程中，腹水的出现往往预示着进入了失代偿阶段，而在这些肝硬化腹水患者中，大约有10%会进一步恶化为难治性腹水（refractory ascites，RA）。参照我国的相关指南
[1-2]，肝硬化难治性腹水的定义包括：①是经过超过一周的利尿药物治疗（螺内酯剂量达到160 mg/d，呋塞米剂量达到80 mg/d），或者经过两周的治疗性间断放腹水（每次放水量4 000 ~ 5 000 mL）联合人血白蛋白输注（20 ~ 40 g/d）后，腹水未能得到有效控制；②是患者出现难以管理的利尿药物相关并发症或不良反应；③是排除了由恶性腹水或窦前性门静脉高压症导致的腹水情况。鉴于肝硬化合并难治性腹水的临床治疗极具挑战性，患者的生活质量显著降低，且生存期较短，故本文旨在深入探讨肝硬化难治性腹水的临床前沿问题，以供临床借鉴。
1 肝硬化RA的流行病学
根据研究资料，大约60%处于代偿期的肝硬化病人在接下来的十年间会步入失代偿期，而腹水作为首要的临床表现尤为突出
[1，3-4]。在亚洲肝硬化患者群体中，RA的发生率介于8.2%至15.6%之间，这一比例相较于欧美国家7.1%的平均水平要高
[5]。一项来自英国的数据
[6]显示，肝硬化患者在确诊后的第一年内，有31%的概率发生失代偿，随后每年以5% ~ 7%的比例持续进展，腹水依然是失代偿最为常见的表现形式。初发腹水往往对利尿治疗有良好的响应，即便如此随着肝硬化病情的深化，肾脏功能受损也逐渐加剧，迫使利尿剂的使用剂量不断攀升以维持腹水管理。最终，部分患者可能出现利尿剂相关的并发症，或对利尿剂治疗失去响应，从而进展为RA
[1，7]。
在肝硬化腹水患者的疾病进程中，约有10%的人群会进一步演变为RA。临床观察揭示，RA对患者的生存质量造成了显著影响。相较于未合并RA的普通肝硬化患者，合并RA者的1年生存率降低了大约30%
[8]。RA不仅导致腹腔内压力异常上升，还增加了自发性细菌性腹膜炎（spontanetls bacterial peritonitis，SBP）等高风险并发症的发生概率。从医疗资源分配的角度来看，RA患者的年均治疗成本相较于普通肝硬化患者高出了2.3倍
[9]。
在疾病的演变过程中，RA的出现往往预示着肝功能已进入极为严重的终末阶段。有研究表明，患者一旦出现RA，其平均存活时间通常不超过6个月
[5]，这凸显了尽早考虑肝移植治疗的重要性。在如今的医疗体系中，肝供体资源的稀缺以及手术所需的高昂费用，仍是肝移植疗法所面临的主要挑战
[3，7，9]。
2 肝硬化RA的发病机制
肝硬化RA的发病机理错综复杂，涵盖了诸如门静脉高压、内脏血管的过度扩张、有效动脉循环血量的减少、胶体渗透压的降低，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活化、SBP等多种因素。在这众多机制中，门静脉高压扮演了核心驱动角色
[10]。
在肝硬化的病理发展过程中，弥漫性肝细胞坏死、肝细胞异常增殖、新生血管的形成、纤维组织的大量增生以及假小叶的形成，这一系列变化导致了肝内门静脉、肝静脉及肝动脉小分支之间的组织结构遭受破坏，发生结构扭曲和血管受压，进而阻碍了门静脉血流的正常流动，出现门静脉高压
[10]。相关研究揭示
[10-11]，在肝硬化患者中，约有5%至20%会出现门静脉血栓，而门静脉血栓的形成会进一步加剧门静脉高压的状况。
肝硬化引发的肝内血流阻力上升，加之血管收缩物质（诸如血管紧张素、内皮素、半胱氨酰白三烯和血栓素等）的增量生成导致的血管张力变化，共同促使门静脉高压的形成、侧支循环的建立以及血液分流至体循环。长期的门静脉高压会刺激局部血管扩张物质的过量产生，如一氧化氮、降钙素基因相关肽、P物质及一氧化碳等，进而诱发内脏血管的广泛扩张
[4，12-13]。此外，那些合并RA的肝硬化患者，其肠道血管屏障功能受损，肠道通透性增强，促进了肠道细菌的移位增多。这些细菌产生的部分代谢产物本身具备血管舒张作用，进一步加剧了内脏血管的扩张现象
[4，12-13]。细菌产物的其他组分能够激活先天免疫系统，诱发系统性的炎症反应。在肝脏内部，这种促炎环境不仅加速纤维化的进程，还可能促进内脏血管微血栓的形成，从而进一步加深门静脉高压的状态，导致与门静脉高压相关的血流动力学改变持续加剧。
SBP是肝硬化进展至晚期的一个严重并发症，表现为在无明显原发腹腔感染源或外科创伤的情况下发生的腹水感染。肝硬化患者的免疫系统功能减弱、肠道菌群失衡、内毒素血症的发生以及质子泵抑制剂的广泛使用，促使肠道细菌更容易迁移并在腹腔内定植，从而极大地增加了SBP的发病风险。SBP的发生不仅提升了RA的产生概率，还给治疗带来了更大的挑战
[3，14]。
与此同时，严重的门静脉高压会导致侧支循环的建立增加和内脏血管的舒张，化进而激活RAAS和交感神经系统，促使水钠潴留现象的发生。胶体渗透压的下降则会进一步加剧血管内液体向组织间隙的渗出，与门静脉高压形成协同作用，最终促成RA的形成
[15]。由于肾脏对血管收缩效应高度敏感，这一连锁反应最终会导致肾血管收缩，随之发生肾脏灌注量的减少，进而逐步演变为肝肾综合征-慢性肾病（hepatorenal syndrome-chronic kidney disease，HRS-CKD）。在这一阶段，腹水对利尿剂的治疗将展示出明显的抵抗性
[2，5，9]。
3 肝硬化RA的治疗方法
针对RA的治疗，应采取分级诊疗策略，首要步骤是限制饮食中的钠盐摄入，这是所有肝硬化腹水患者进行腹水管理的基础措施。药物治疗在腹水管理中同样占据重要地位，对于符合条件的患者，可实施大量腹腔穿刺放液术（large volume paracentesis，LVP）并联合白蛋白输注，或者选择经颈静脉肝内门体分流术（transjugate intrahepatic portal shunt，TIPS）以及安置自动低流量腹水泵等方法。鉴于RA的肝硬化患者病情预后不良，且部分患者可能并发慢性肾脏病，因此在治疗方案中还需考虑肝移植或肝肾联合移植的可能性。
3.1 限钠饮食与液体限制
所有肝硬化腹水阶段的患者，包括RA患者，均需实施饮食钠摄入的限制措施，建议将每日的钠摄入量严格控制在88 mmol（相当于2 g）以下，同时借助利尿剂来增加尿钠的排泄量，以此达到负钠平衡状态，从而减轻腹水。对于部分RA患者，在严格执行限钠饮食治疗后，腹水可能会有所减退，并重新对利尿剂产生应答效果，特别是当每日尿钠排泄量能超过88 mmoL时，这一治疗效果尤为显著
[3，9]。
3.2 药物治疗
利尿剂在肝硬化腹水的治疗方案中扮演着重要角色，RA患者往往对常规的利尿剂药物（如呋塞米、托拉塞米、螺内酯等）产生耐药性，或可能出现由利尿剂引发的严重并发症，导致临床治疗效果不理想。常规的利尿剂治疗手段不宜作为处理RA的首选方法。
另外，众多研究资料
[5，15-17]也证实了血管收缩剂（如特利加压素、米多君、去甲肾上腺素、可乐定、奥曲肽等）在RA治疗中的积极作用。这些血管活性药物通过优化血流动力学状态、增强肾脏灌注、提升尿钠排泄量、降低血钠浓度，并同时抑制RAAS，从而有效遏制腹水的产生。托伐普坦作为一种创新型的非肽类、具有高度选择性的精氨酸加压素V2受体拮抗剂，能够阻断肾脏对水的重吸收过程，促进自由水的排泄，进而提升血钠水平，为肝硬化难治性腹水的治疗提供了一种新的临床选择
[17-20]。相关研究显示
[17]，与安慰剂对照组相比，接受托伐普坦治疗的低钠血症合并失代偿期肝硬化患者的生存率显著提升。即便如此并非所有RA患者都能对托伐普坦产生良好应答。具体而言，那些治疗后血钠水平恢复正常的患者（即应答者）在六个月内的生存率高达89.31%，而难治性低钠血症患者（即无应答者）的生存率则仅为24%。我国3期临床试验结果推荐托伐普坦7.5 mg/d作为中国肝硬化RA患者的治疗剂量
[21]。
3.3 LVP联合白蛋白输注
目前，LVP（> 5 L/d）仍是RA治疗中常见且广泛采用的方法，此操作在临终关怀机构或日间病房环境下均能安全执行，不仅能减少非计划性住院事件的发生，还能有效降低非计划性入院后的院内死亡率
[3，22]。在进行LVP的同时，补充人血白蛋白（每放出1 000 mL腹水，同步给予4 ~ 8 g白蛋白）能有效预防因放腹水引发的循环功能障碍，进而在一定程度上减少大量腹腔放液患者的死亡风险。实施LVP时，可选择留置引流导管进行反复引流或反复穿刺引流。即便如此，长期留置引流导管可能引起局部炎症反应，导致腹水中性粒细胞数量上升，并存在微生物由皮肤而非肠道侵入的风险，增加SBP、蜂窝织炎及渗漏等并发症的发生概率，临床应用中需保持高度警觉
[23]。值得注意的是，LVP本身并不能控制腹水生成，因此常需与利尿剂联合使用。白蛋白输注能够有效维持血容量，在这种情况下因其高昂的费用，限制了其重复使用的频率。LVP联合白蛋白输注能迅速缓解患者的腹胀症状，缩短住院时长，提升RA患者生活质量
[2，16]。这一方法主要适用于那些不适合接受肝移植或TIPS治疗的患者。
3.4 合并SBP的治疗
重症肝炎、肝硬化失代偿患者发生SBP的主要病原菌来自肠道细菌的易位，途径为透壁性和血行性，其中大肠杆菌和肺炎克雷伯菌约占了2/3，其次为革兰阳性球菌约占10% ~ 34%
[1，24]。研究显示，通过稳定肠道微生态平衡，使用微生态制剂和抗生素等方法可以一定程度上降低SBP的发生率。诺氟沙星
[24]是一种胃肠道吸收较差的喹诺酮类抗生素，在SBP的预防中被广泛应用。最近的研究表明，利福昔明
[25]是一种肠道不可吸收的广谱抗生素，可以在肠腔中达到高水平，具有耐药性低、防止细菌过度生长和易位以及不良反应少等优点。目前，利福昔明在SBP预防中的安全性和有效性也得到了广泛认可。
3.5 TIPS
在治疗肝硬化合并门脉高压的过程中，TIPS是一种行之有效的方法。该手术在降低门静脉压力、改善血流动力学、减少腹水产生方面发挥着重要作用，从而帮助控制肝硬化合并腹水的症状，降低患者的死亡率
[26-27]。研究表明，与传统的腹水引流术相比，TIPS能够显著降低腹水复发率，提高患者的生存率。在进行TIPS治疗时，选择适当的支架直径非常重要，过度分流可能导致严重的并发症，而分流不足则难以解决门脉高压的问题。新一代可控直径TIPS支架的出现
[26，28]，为顽固性腹水患者带来了新的希望。可控直径支架具有调整直径的功能，可以在手术后根据患者的具体情况进行调整，避免了再次植入新支架的需求，降低了经济负担，减少了患者再入院的可能性。这种新型支架的使用不仅安全有效，而且能够改善患者的症状，延长患者的生存时间。总之，TIPS在治疗肝硬化合并门脉高压方面发挥着不可替代的作用，而新一代可控直径支架的出现更进一步提升了手术的效果，为顽固性腹水患者带来了新的治疗选择。希望随着技术的不断进步，越来越多的患者能够受益于这一创新的治疗方法。
针对不能进行TIPS的肝硬化相关腹水患者，近端脾动脉栓塞术（proximal splenic artery embolization，PSAE）
[29]可能是一种有效的治疗选择。PSAE通过减少脾动脉血流来降低门静脉压力，从而减轻腹水症状。因为一些肝硬化患者存在高MELD评分、肝性脑病、心血管疾病或年龄等因素而不适合接受TIPS，PSAE提供了另一种可行的治疗方案。这种技术通过栓塞脾动脉近端，减少脾脏血流，保留胃网膜和胃短动脉的侧支供血，以维持脾脏功能。PSAE可以减少门静脉系统的输出血流量，降低门静脉压力，从而缓解腹水问题，不仅可以降低患者的风险，还可以减少腹水的积聚，为肝硬化患者提供更好的治疗选择
[30]。
3.6 自动低流量腹水泵（腹腔α引流泵）
自动低流量腹水泵可以通过建立腹腔隧道引流导管将腹水排入膀胱，从而通过正常排尿的方式将腹水排出
[31-32]。植入α引流泵系统可以有效减少对腹腔穿刺放液术的需要，同时显著改善肝硬化患者的生活质量、营养状况和生化指标，提高生存率。但需要警惕腹腔感染、尿路感染、急性肾损伤以及在泵袋区域和导管置入部位发生的蜂窝织炎。为预防并发症的发生，可以预防性地应用抗生素和间歇性输注人血白蛋白。这些措施在一定程度上能够降低并发症的风险，帮助患者更好地度过肝硬化的困境。
3.7 肝移植/肝肾联合移植
对于患有明显肝功能异常的病人来说，肝移植是治疗肝硬化RA的最有效方式
[7，22]。肝硬化RA患者通常生存时间短、生活质量低下，因此及早进行肝移植评估至关重要。如果不能立即接受肝移植手术，可以考虑使用TIPS或α引流泵等方法来延缓病情恶化，改善预后。肝移植术后，患者可能会持续存在3至4个月腹水，因为与腹水形成相关的肾脏病理生理学改变需要一定时间恢复。患者在接受移植手术后仍需要遵循低钠饮食，直到腹水完全消退。
合并HRS-CKD的RA患者预后差，生存期短，中位生存期仅6个月。肝移植是治疗HRS-CKD最有效的方法
[33]。在进行移植前，预测术后慢性肾脏病的主要因素是肾功能是否不全。对于肾功能极差的患者，肝肾联合移植可能是一个选择。即便如此，目前肝移植面临的最大挑战是供体来源的困难和高昂的医疗费用。
4 小结与启示
肝硬化RA患者面临着较低的生存率和高死亡风险，因此尽早接受适当的治疗是提高生存率的关键。针对这类患者，限制钠饮食和药物治疗是基础，同时LVP联合输注白蛋白和TIPS手术被广泛应用。肝移植是治疗RA的根本方法。在国内，α泵引流和PSAE治疗RA的临床案例相对较少，有待进一步研究证明其有效性。需要更多的临床实践来验证这些方法的疗效，以提高患者的生存率。
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