基于RNA-seq探讨维生素D₃改善代谢相关脂肪性肝病大鼠肝脏损伤的可能机制

Potential Mechanisms of Vitamin D3 in Ameliorating Liver Injury in MASLD Rats Based on RNA-seq

摘要

目的 探讨维生素D₃对代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease， MASLD）大鼠肝脏病理学状态及基因表达特征的影响。 方法 将大鼠随机分为对照组（CON组， n = 12）和高脂饮食组（HFD组， n = 18）。经过7周的普通饲料与高脂饲料喂养后，每组处死6只以确认造模成功。随后将HFD组大鼠随机分入HFD组（n = 6）与维生素D干预组（HFD + VD组，n = 6），其中HFD + VD组给予维生素D₃干预。干预结束后，所有大鼠均被处死，取肝脏组织进行分析。采用HE染色、油红O染色及马松染色评估肝脏病理变化、脂质蓄积及纤维化程度；利用转录组测序技术分析肝脏组织基因表达谱，筛选差异表达基因（differentially expressed genes， DEGs），并利用KEGG富集分析、基因集富集分析（gene set enrichment analysis， GSEA）以及构建蛋白质相互作用（protein-protein interaction， PPI）网络进行生物信息学分析；通过免疫组化（immunohistochemistry， IHC）检测肝脏巨噬细胞标志物Cd86和Cd163的表达变化。组间比较采用方差分析。 结果 HDF + VD组MASLD大鼠肝脏病理损伤、脂滴面积和相对胶原面积均显著低于HDF组（P < 0.05）。转录组分析结果显示，维生素D₃干预使转录组差异基因在炎症相关信号通路中显著富集（如Toll样受体信号通路）。PPI网络分析显示，HFD + VD组筛选出的枢纽基因与免疫调节和信号转导相关。免疫组化结果显示，HDF组M1型巨噬细胞标志物Cd86蛋白表达水平显著高于CON组（P < 0.05），HDF + VD组则显著低于HDF组（P < 0.05）；三组间Cd163蛋白表达水平差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 维生素D₃可能通过调控如Toll样受体信号通路等炎症相关的信号通路，抑制巨噬细胞向M1型极化，从而减轻MASLD大鼠的肝脏损伤。

Abstract

Objective The aim of this study was to investigate the effects of vitamin D₃ on hepatic pathological alterations and gene expression profiles in rats with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease （MASLD）. Methods Rats were randomly divided into the control group （CON group， n = 12） and the high-fat diet group （HFD group， n = 18）. After being fed a standard chow or a high-fat diet for 7 weeks， six rats from each group were euthanized to confirm that the model was successfully established. Subsequently， the remaining HFD-fed rats were randomly assigned to the HFD group （n = 6） or the HFD + VD group （n = 6）， with the HFD + VD group receiving vitamin D₃ intervention. At the end of the intervention， all rats were euthanized， and liver tissues were collected for analysis. Hematoxylin and eosin （HE） staining， Oil Red O staining， and Masson’s trichrome staining were used to evaluate pathological changes in the liver， lipid accumulation， and the degree of fibrosis， respectively. Transcriptome sequencing was employed to analyze the gene expression profiles in liver tissues， and differentially expressed genes （DEGs） were identified. Bioinformatics analyses were conducted using KEGG enrichment analysis， gene set enrichment analysis （GSEA）， and the construction of protein-protein interaction （PPI） networks. The expression changes of the macrophage markers Cd86 and Cd163 in the liver were detected by immunohistochemistry （IHC）. Intergroup comparisons were performed using analysis of variance （ANOVA）. Results The hepatic pathological damage， lipid droplet area， and relative collagen area in the MASLD rats of the HFD + VD group were significantly lower than those in the HFD group （P < 0.05）. The transcriptome analysis results showed that the differentially expressed genes in the HFD + VD group were significantly enriched in inflammation-related signaling pathways （such as the Toll-like receptor signaling pathway）. The PPI network analysis revealed that the hub genes identified in the HFD + VD group were associated with immune regulation and signal transduction. The immunohistochemistry results indicated that the protein expression level of the M1 macrophage marker Cd86 in the HFD group was significantly higher than that in the CON group （P < 0.05）， while it was significantly lower in the HFD + VD group than in the HFD group （P < 0.05）. There was no significant difference in the protein expression levels of Cd163 among the three groups （P > 0.05）. Conclusion Vitamin D₃ may alleviate hepatic injury in MASLD rats by modulating macrophage polarization through modulates inflammatory-related signaling pathways such as the Toll-like receptor signaling pathway.

Graphical abstract

关键词

维生素D₃ / 代谢相关脂肪性肝病 / RNA测序 / 巨噬细胞

Key words

Vitamin D₃ / MASLD / RNA-seq / Macrophages

代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是一种以肝细胞内脂肪蓄积为核心病理特征的慢性肝病^[1]，由非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）更名而来。由于NAFLD的命名中包含“非酒精性”潜在污名化的词语，2023年美国肝病研究协会联合欧洲肝病学会提议，将NAFLD重新定义为MASLD。MASLD可由单纯的脂肪变性进展为代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis， MASH），最终发展为肝硬化，甚至发展为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)^[2]。此外，MASLD还会增加心血管系统疾病、2型糖尿病和慢性肾病等疾病的发病风险^[3]。截至2024年，我国MASLD患病率已增加至37.8%^[4]。目前临床治疗上尚无针对MASLD的特效药物，因此以膳食与运动干预为主的生活方式干预仍是MASLD的主要管理策略。由于运动疗法和调控宏观营养素结构的策略存在长期依从性较差等问题，因此探讨通过膳食补充特定微量营养素（如维生素D）的防治手段^[5]更具可行性与临床应用价值。

维生素D是一种脂溶性维生素，其体内来源主要包括皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线B辐射的光化学转化形成以及膳食摄入^[6-7]。既往研究证实了维生素D对钙磷代谢调控及骨稳态维持的核心作用^[8]。更有越来越多的研究关注维生素D的其它广泛作用^[9-14]，如采取一定剂量的维生素D干预可以缓解MASLD大鼠肝脏的脂质积累^[10]，还能缓解MASLD大鼠的肝组织变性与炎症水平^[11]，这提示了维生素D或许有预防或者治疗MASLD的潜力。目前关于维生素D对MASLD肝脏损伤作用的研究多聚焦于表型层面，对于其分子机制的探索较少，其潜在机制是否与基因转录组的改变相关仍然有待进一步阐明。故本研究拟探究维生素D₃对于MASLD的作用，并综合运用转录组学和免疫组化，从分子层面探讨维生素D₃发挥MASLD保护作用的潜在机制，为解析MASLD的发病机制以及筛选治疗方式提供更加充分的基础实验研究数据。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 实验动物

SPF级雄性Wistar大鼠（5周龄，成都达硕实验动物有限公司）在温度（23 ± 2）℃，湿度（55 ± 2） %昼夜灯光12 h循环的标准环境下饲养。本研究经西南医科大学伦理委员会批准（批号：2020612）。

1.1.2 动物模型构建

新购买的大鼠通过检疫观察后，利用随机数字表法分为对照组（CON组）（n = 12）和高脂饮食组（HFD组）（n = 18）。对照组和高脂饮食组分别采用常规饲料和48.5%脂肪比的高脂饲料喂养7周，每天监测体重以及饲料摄入量。7周后每组各随机处死6只大鼠，检测其肝脏的组织学变化以及血清中谷草转酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等生化指标，以判定模型构建是否成功。高脂饮食模型构建成功后，利用随机数字表法将HFD组剩余12只大鼠分为HFD组（n = 6）与HFD + VD组（n = 6），其中HFD组继续使用高脂试料喂养，HFD + VD组给予高脂试料喂养的同时使用维生素D₃（12.5 μg·kg^-1·d^-1）连续干预7周。

1.1.3 灌注与取材

干预结束后处死大鼠，收集肝脏组织切割成约1 cm左右的块状，随机取其中一块固定于4%多聚甲醛中，用于石蜡包埋切片；其余组织浸于液氮后迅速冻存至-80 ℃冰箱保存备用。

1.2 检测指标与方法

1.2.1 肝脏组织病理学分析

将肝脏组织石蜡切片进行脱水、透明、浸蜡、包埋、组织切片等操作后，制成厚度约4 μm的切片，再经脱蜡复水、HE染色、中性树脂封片后，置于显微镜下观察肝脏组织形态并进行组织学评分^[15]。将肝脏组织使用OCT冰冻切片包埋剂包埋后切片，结油红O染色、洗片、复染、盐酸酒精分色后用甘油明胶封片，显微镜观察大鼠肝脏的脂质沉积情况。

肝脏组织石蜡切片脱蜡复水后，放入Bouin液孵育，水洗后将切片依次予以天青石蓝染料、Mayer苏木素染色液、酸性乙醇、丽春红品红染色液、磷钼酸溶液、苯胺蓝染色液染和弱酸溶液处理，最后脱水、透明、中性树胶封固，置于显微镜下观察肝脏组织胶原纤维沉积情况。

1.2.2 肝脏转录组分析

取CON组、HFD组、HFD+VD组肝脏样本。提取总RNA，构建文库，使用Illumina NovaSeq 6000进行测序（上海欧易生物医学科技有限公司）。下机原始数据用FastQC进行质控过滤，并通过STAR软件与大鼠基因组进行比对。

1.2.2.1 差异表达基因的筛选

将满足|log2 FC| ≥ 1且q < 0.05的基因定义为差异表达基因。利用DESeq 2软件对两组样本进行基因差异表达分析（同时使用edgeR软件对两个样本进行差异表达分析），筛选出差异表达基因。

1.2.2.2 富集分析

通过网络云平台对差异表达基因进行KEGG分析与基因集富集分析。

1.2.2.3 构建蛋白质相互作用网络

蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction, PPI）网络由STRING在线数据库构建，由Cytoscape软件进行可视化。将差异表达基因输入STRING数据库，获得基因的相互关系，并从中提取差异基因的相互作用关系，选取得分排名top 30，绘制互作网络3D图。

1.2.3 肝脏组织免疫组化分析

肝脏组织石蜡切片经脱蜡复水、抗原修复、阻断内源性过氧化物酶后，依次予以一抗、二抗处理，最后DAB显色、复染、中性树胶封片后于高倍镜下观察。

1.3 统计学分析

使用GraphPadPrism 9.4进行数据分析，数值资料采用均数 ± 标准差（\overline{x}± s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，事后两两比较采用LSD检验。P < 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 维生素D₃对于MASLD大鼠肝脏病理形态的影响

HE染色结果显示，CON组大鼠肝脏组织结构完整，肝细胞紧密排列，未见炎性细胞浸润；HFD组肝小叶结构紊乱，局部区域可见单核细胞聚集浸润，部分肝细胞出现气球样变性；HFD + VD组经维生素D₃干预后，肝细胞形态改善，炎症细胞浸润及气球样变性减少。见图1A、表1。油红O染色结果显示，HFD组大鼠肝脏脂质积累显著高于CON组（P < 0.05），HFD + VD组经维生素D₃干预后，大鼠肝脏的脂滴面积显著低于HFD组（P < 0.05）。见图1B、表1。马松染色结果显示，HFD组大鼠肝脏组织相对胶原面积显著高于CON组（P < 0.05），HFD + VD组经维生素D₃干预后，肝脏相对胶原面积显著低于HFD组（P < 0.05）。见图1C、表1。

2.2 维生素D₃对MASLD大鼠肝脏基因表达的影响

为进一步从分子层面探究维生素D₃改善MASLD大鼠肝损伤的内在分子机制，对MASLD大鼠进行转录组学测序。RNA-seq结果显示，HFD组表达差异倍数变化两倍以上者有251个，其中120个上调，131个下调；HFD + VD组表达差异倍数变化两倍以上者有76个，其中50个上调，26个下调，见图2。

2.3 维生素D₃对MASLD大鼠肝脏基因富集的影响

为系统地评估基因表达变化的生物学意义，本研究对筛选出来的差异基因进行KEGG富集分析以及基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）。KEGG富集分析结果显示：HFD组中显著富集的通路包括p53信号通路和nf-κb信号通路；HFD + VD组的主要的富集通路为p53信号通路，见图3A、3B。GSEA结果显示：HFD组中与免疫炎症反应相关的Toll样受体信号通路（NES = 1.63，FDR = 0.099）和nf-κb信号通路（NES = 1.87，FDR = 0.007）被激活，HFD + VD组中与免疫炎症反应相关的Toll样受体信号通路（NES = - 1.6，FDR = 0.349）和tnf信号通路（NES = - 1.5，FDR = 0.419）被抑制，见图3C-3F。KEGG结果与GSEA结果提示，维生素D₃可能通过调控与炎症相关的基因来抑制MASLD大鼠肝脏中的炎症反应。

2.4 蛋白质相互作用网络构建与基因筛选

基于String数据库，本研究构建了PPI网络分析，HFD组中筛选出以下枢纽基因（Hub genes）主要包括干扰素相关基因和代谢酶，包括Mx2、Mx1、Isg15（干扰素刺激基因），Cxcl10（趋化因子），以及参与胆固醇代谢的基因如Cyp3a62、Cyp2c22，见图4A。而HFD + VD组选出的枢纽基因则集中在免疫调节和信号转导方面：Slco2a1（有机阴离子转运蛋白），Serpina3m（丝氨酸蛋白酶抑制剂），以及参与糖代谢的Ptgfr（血小板衍生生长因子受体）等，见图4B。

2.5 维生素D₃对于MASLD大鼠肝脏巨噬细胞标志物的影响

IHC结果显示，三组间M1型巨噬细胞标志物Cd86阳性区域的差异具有统计学意义（P < 0.05）。进一步经两两比较结果显示，HFD组动物肝中M1型巨噬细胞标志物Cd86阳性区域面积显著高于CON组（P < 0.05）；HFD + VD组Cd86阳性区域面积显著低于HFD组（P < 0.05），见图5A、表2。三组间M2型巨噬细胞标志物Cd163阳性面积差异无统计学意义（P > 0.05），见图5B、表2。

3 讨论

MASLD作为一种慢性代谢紊乱疾病，全球患病率逐年攀升，造成巨大的直接医疗支出及间接经济负担，是全球重要的公共卫生挑战^[16-20]。既往研究显示，维生素D可以通过抑制氧化应激、调节免疫应答及抑制纤维化进程等机制缓解肝损伤^[21-22]。ZHOU等^[21]在NAFLD小鼠模型中证明维生素D可以通过调控内质网应激改善小鼠免疫功能；一项随机临床实验证明，MASLD患者每天补充4 000 IU的维生素D，持续12周，可显著改善患者的ALT、AST、FBS和LDL-C水平以及降低纤维化生成因子层粘连蛋白和透明质酸的水平^[22]。本研究通过HE染色、油红O染色与马松染色观察到维生素D3能显著改善MASLD大鼠肝脏的肝脏损伤、脂质积累以及纤维化水平，与前述的研究结论一致。此外，本研究通过RNA-seq实验检测发现维生素D₃干预能够富集与炎症相关的信号通路。

随着高通量测序技术的快速发展，RNA测序结合生物信息学分析已成为解析复杂疾病分子机制的核心工具。研究表明，RNA-seq不仅能精准捕获转录组水平的差异表达基因，还可通过基因集富集分析揭示疾病相关的关键信号通路，在探究基因变异和疾病发生等领域展现出其强大的应用价值^[23-24]。TLR信号通路作为炎症反应的核心通路之一，在MASLD的发生发展中起着重要作用。本研究通过RNA-seq技术发现，HFD可升高大鼠肝脏中Toll样受体信号通路等与炎症相关通路的表达，而维生素D₃干预则能有效改善这一情况。既往ROTH等^[25]研究也发现维生素D缺乏会增加大鼠肝脏中炎症信号通路的表达。本研究PPI分析显示，HFD组中Mx2和Mx1显著富集，表明它们在抗病毒反应中的重要性，Cxcl10则与炎症的加重密切相关；在干预组中，Slco2a1的上调可能增强了维生素D₃的免疫调节作用。由于富集的通路主要集中于炎症相关通路，同时PPI网络分析筛选出的枢纽基因也在免疫中发挥重要作用，故而本研究推测维生素D₃主要通过调控免疫缓解MASLD的肝脏损伤。

巨噬细胞是炎症因子的重要来源，本研究通过免疫组化检测肝脏巨噬细胞极化状态，探究维生素D₃对于MASLD大鼠肝脏炎症水平的作用。研究显示巨噬细胞极化失衡是MASLD微环境紊乱的重要特征，肝脏中巨噬细胞的极化失衡会导致肝脏中的炎症水平发生变化^[26]。当巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞时，会促进肝脏的炎症，而当巨噬细胞极化为M2巨噬细胞时，会促进肝脏的修复^[27]。既往研究证明，MASLD的发生会导致巨噬细胞的异常激活，促进肝脏中巨噬细胞向M1极化，改变MASLD肝脏的M1/M2巨噬细胞平衡^[28-30]，从而影响MASLD肝脏中的炎症水平。本研究通过免疫组化分析显示，MASLD模型组大鼠肝组织M1巨噬细胞标志物Cd86阳性细胞数较对照组增加，而M2巨噬细胞标志物Cd163表达则无变化。维生素D₃干预后，Cd86阳性细胞数减少，M2巨噬细胞标志物Cd163表达无变化。以上结果提示，维生素D₃可能抑制了M1巨噬细胞的活化，从而改善肝脏炎症微环境。

本研究通过组织学观察与转录组证据证实了维生素D₃可改善MASLD大鼠的病理表型，其作用机制可能涉及炎症因子信号表达的变化以及巨噬细胞的特异性调控。这些发现为维生素D₃在MASLD中的预防作用提供了重要的实验依据。然而，本研究主要集中在维生素D₃对于MASLD大鼠的治疗上，并未进行多种剂量的维生素D₃治疗效果的探究；其次，RNA-seq结果虽然揭示了维生素D₃的可能作用机制，但仍需进一步验证。

4 结论

维生素D₃能够显著抑制MASLD大鼠肝脏的病理状况与脂质积累和纤维化情况，其作用机制可能与维生素D₃对于炎症相关的信号通路的调控从而抑制巨噬细胞向M1型极化相关。

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基金资助

四川省自然科学基金项目(2024NSFSC0581)