不同模式非生物型人工肝治疗对肝衰竭患者细胞因子水平的影响

Effects of Different Models of Artificial Liver Support System on Cytokine Levels in Patients with Liver Failure

摘要

目的 比较不同人工肝支持模式对肝衰竭患者细胞因子水平的调节效应。 方法 回顾性纳入2022年1月至2024年1月南昌大学第一附属医院收治的140例接受人工肝治疗的肝衰竭患者。根据治疗模式分为4组：胆红素吸附（bilirubin adsorption，BA）组18例、双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）组25例、血浆置换（plasma exchange，PE） + BA组57例及PE + DPMAS组40例。采用多重荧光微球检测法检测治疗前后多种细胞因子（包括IL-2， IL-5， IL-6和IL-8等）水平，使用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较治疗前后细胞因子的水平。 结果 治疗前后DPMAS组患者IL-2均数从1.87 pg/mL下降至1.37 pg/mL，（P < 0.05）。PE + DPMAS组IL-5均数从5.2 pg/mL 下降至3.44pg/mL，（P < 0.05），IL-8从33 pg/ml 下降至30 pg/mL，（P < 0.05）。PE + BA与PE + DPMAS组患者IL-1β，IL-2，IL-17，IFN-γ，IFN-α水平均较治疗前下降，（P < 0.05）。预后恶化组患者基线IL-6水平显著高于预后良好组（P < 0.05）。四组人工肝治疗均改善了肝功能（P < 0.05）。 结论 人工肝治疗可显著降低肝衰竭患者的部分细胞因子水平，组合模式对细胞因子的清除作用优于单一模式。

Abstract

Objective This study aimed to compare the regulatory effects of different artificial liver support systems（ALSS） on cytokine levels in patients with liver failure. Methods A total of 140 patients with liver failure who underwent ALSS between January 2022 and January 2024 were retrospectively enrolled. Based on the therapeutic modalities， they were divided into four groups： the bilirubin adsorption （BA） group （n = 18）， the dual plasma molecular adsorption system （DPMAS） group （n = 25）， the plasma exchange （PE） + BA group （n = 57）， and the PE + DPMAS group （n = 40）. Levels of multiple cytokines （including IL-2， IL-5， IL-6， IL-8， etc.） were measured using multiplex fluorescent microsphere immunoassays before and after treatment. Paired t-tests or Wilcoxon signed-rank tests were employed to compare cytokine levels before and after treatment. Results In the DPMAS group， the mean level of IL-2 decreased from 1.87 pg/mL to 1.37 pg/mL after treatment（P < 0.05）.In the PE+ DPMAS group，the mean level of IL-5 decreased from 5.2 pg/mL to 3.44 pg/mL （P < 0.05），and IL-8 decreased from 33 pg/mL to 30 pg/mL（P< 0.05）. In both the PE+ BA and PE+ DPMAS groups， the levels of IL-1β， IL-2，IL-17，IFN-γ，and IFN-α decreased compared to those before treatment（P < 0.05）. The baseline IL-6 level in the deteriorated prognosis group was significantly higher than that in the improved prognosis group（P < 0.05）.All four artificial liver treatment groups showed improved liver function（P < 0.05）. Conclusion ALSS significantly reduces certain cytokine levels in patients with liver failure，and combination modalities demonstrate superior efficacy in cytokine clearance compared to single modalities.

关键词

肝衰竭 / 人工肝 / 细胞因子。

Key words

Liver failure / Artificial liver support system / Cytokines

肝衰竭的病理生理过程错综复杂，近年研究表明，“细胞因子风暴”在肝衰竭的发生与发展中扮演着至关重要的角色^[1]。当肝脏功能严重受损时，其清除内源性毒素及炎性介质的能力急剧下降，加之肠道屏障功能受损导致肠道细菌及内毒素易位，共同触发免疫系统的过度激活。促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-1β（interleukin，IL），IL-6等和抗炎性细胞因子如IL-10等失控性释放，形成恶性循环，不仅加剧肝细胞的进一步凋亡与坏死，还可导致全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征，最终显著增加患者死亡率^[2]。因此，如何有效阻断或调节这一“细胞因子风暴”已成为肝衰竭治疗的关键靶点。

在内科综合治疗基础上，人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）的应用为肝衰竭患者提供了重要的治疗手段。目前临床常用的ALSS包括血浆置换（plasma exchange，PE）、双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）、胆红素吸附（bilirubin adsorption，BA）等。不同模式因其作用原理的差异，在清除物质的分子量、特异性及效率上各有侧重^[3]。

尽管ALSS已广泛应用于临床，并显示出改善患者临床症状和生化指标的疗效，但关于不同治疗模式对肝衰竭患者细胞因子谱系的影响差异，目前研究尚不充分。因此，本研究旨在探讨不同模式（如PE、DPMAS、PE联合DPMAS等）ALSS治疗对肝衰竭患者血清中细胞因子水平的影响差异。通过对比治疗前后细胞因子浓度的变化，评估不同模式的清除效率，以期为进一步优化肝衰竭的人工肝个体化治疗策略提供重要的理论依据和临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2022年1月至2024年1月于南昌大学第一附属医院感染科住院治疗的140例行人工肝治疗的肝衰竭患者。本方案经南昌大学第一附属医院医学伦理委员会审批（批号：ⅡT【2021】临伦审第100号）。

1.2 纳入标准

①肝衰竭的诊断符合《肝衰竭诊治指南（2024年版）》^[3]；②年龄20 ~ 75岁；③在充分知情前提下自愿接受人工肝治疗，并完成书面知情同意签署流程。

1.3 排除标准

①妊娠/哺乳期女性；②精神病史伴自制力差或长期抗抑郁药治疗；③严重心脏病致不能平卧（如心衰）；④入院时伴多器官功能障碍；⑤对治疗用血制品/肝素/鱼精蛋白高度过敏；⑥伴人工肝绝对禁忌证（如活动性出血、弥散性血管内凝血）；⑦因任何原因导致临床资料缺失或不完整，无法完成收集者。

1.4 研究分组

依据患者所接受的不同人工肝治疗方案，将其分为4个治疗组：①胆红素吸附（bilirubin adsorption，BA）组，18例；②双重血浆分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）组，25例；③血浆置换（plasma exchange，PE）+BA组，57例；④PE+DPMAS组，40例。

1.5 研究方法

所有患者均在接受常规内科治疗的基础上，根据分组接受不同模式的人工肝支持治疗，治疗次数根据其病情严重程度和临床需要决定。相关血液标本采集安排如下：在第一次人工肝治疗前当日检测血常规、肝功能、凝血功能、细胞因子；治疗后当日复测肝功能与细胞因子；治疗后第3天再次检测凝血功能。同时，详细记录患者治疗后的病情转归。

细胞因子指标于治疗前以及治疗后24 h内采集患者静脉血，静置离心后取上清血清，置于-80 ℃冰箱保存待测。采用Luminex 200™ 多功能流式点阵仪（美国Luminex公司）及Milliplex® Human Cytokine Panel试剂盒（美国Millipore公司），严格按照说明书操作流程进行检测。

1.5.1 基础内科治疗

入院后，对所有患者实施绝对卧床休息方案，并执行严格的生命体征监测。所有入组患者均遵循我院肝衰竭诊疗常规及国内外相关指南，接受全面的内科综合治疗。这包括但不限于：①病因治疗：对病毒性肝炎患者进行抗病毒治疗（如恩替卡韦、替诺福韦）；对酒精性肝病患者嘱严格戒酒；对自身免疫性肝病患者酌情使用糖皮质激素等。②一般支持治疗：包括卧床休息、低脂优质蛋白饮食、肠内/肠外营养支持、维持水电解质平衡、补充维生素等。③对症治疗：包括使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡、利尿剂控制腹水、乳果糖/利福昔明降低血氨预防肝性脑病等。各研究组别在遵循上述内科综合治疗方案的前提下，分别接受了不同模式的人工肝干预。

1.5.2 通用治疗流程

患者取平卧位，局部麻醉采用盐酸利多卡因。经股静脉置入单针双腔导管建立体外循环，术前肌注异丙嗪25 mg。分组操作差异如下，①BA组：血浆分离后，采用珠海健帆BS330胆红素吸附器进行净化处理，随后回输体内，治疗时长约3 h。治疗结束后，静脉注射鱼精蛋白25 mg，并使用肝素钠盐水实施封管。②DPMAS组：体外循环建立后，串联应用BS330胆红素吸附器与珠海健帆HA330-Ⅱ血液灌流器，治疗时长约3～4 h。③PE+BA组：采用日本旭化成OP-08W膜型血浆分离器置换血浆（800～1500 mL/次）联合BS330吸附器，治疗时长约4～5 h。④PE+DPMAS组：初始步骤采用OP-08W实施血浆置换，分离血浆后序贯流经串联的BS330与HA330-Ⅱ吸附器完成双重净化，最终回输患者。整套操作耗时约4～5 h。

1.6 临床疗效评估标准

依据《肝衰竭诊治指南（2024年版）》^[3]评估临床疗效：①临床好转：症状缓解：乏力、纳差、腹胀等基础症状显著改善；体征稳定：无显著黄疸、腹水、肝性脑病表现；生化改善：肝功能及凝血功能关键指标显著恢复。②临床恶化：症状进展：基础症状较前加重；生化异常：肝功能、凝血功能实验室参数持续恶化；并发症加重。

1.7 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。分类变量以率（%）描述，组间差异比较行卡方检验。符合正态分布的计量资料以均数 ± 标准差（Mean ± SD）呈现，组间比较策略如下：两组间行独立样本t检验，多组间则选用单因素方差分析（ANOVA）。偏态分布计量数据以中位数（四分位数间距）[M(Q1，Q3)]表示。组间对比分析策略：两组行Mann-Whitney U检验，多组采用Kruskal-Wallis H检验。治疗前后比较根据数据分布选择检验方法：正态分布用配对t检验，偏态分布用Wilcoxon符号秩检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前临床指标基线对比

本研究最终共纳入140例患者，对其基线资料进行分析，结果显示各组患者年龄、性别、病因、临床类型、肝功能和凝血功能等方面差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

2.2 四组患者治疗前后细胞因子的检测结果

在DPMAS组中，IL-2、TNF-α水平在治疗前后差异具有统计学意义（P < 0.05）。而PE + DPMAS组的IL-1β、IL-2、IL-5、IL-8、IL-17、γ/α干扰素水平亦发生显著改变（P < 0.05）。四种ALSS治疗后，总胆红素（total bilirubin，TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、血小板均较治疗前显著下降（P < 0.05），而治疗后γ-谷氨酰转移酶（γ-Glutamyl transferase，γ-GT）则显著升高（P < 0.05）。此外，PE + BA组治疗后凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）显著降低（P < 0.05），凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）同步升高。PE + BA和PE + DPMAS组的红细胞、血红蛋白、淋巴细胞及单核细胞显著减少（P < 0.05），见表2。

2.3 不同预后患者的基线细胞因子水平对比

根据患者预后情况，将患者分为恶化组（73例），好转组（67例），两组患者相比，其基线IL-6水平差异具有统计学意义（P < 0.05），且恶化组的基线IL-6水平显著高于好转组，见表3。

3 讨论

肝脏功能的严重损伤可由多种病理因素驱动，最终进展至肝衰竭阶段。现有研究数据表明，此类患者病死率约50%～70%^[4-5]。肝衰竭具有高致命性与快速进展的特性，传统保守治疗常难以有效遏制疾病进程，而人工肝支持系统已成为当前关键的治疗干预手段^[6-7]。本研究按治疗方式的不同将患者分为4组，并对四组人工肝治疗方案的细胞因子分析数据进行分析，结果显示PE + BA与PE + DPMAS治疗组治疗后IL-1β、IL-2、IL-17、TNF-α、IFN-γ及IFN-α水平的显著低于治疗前（P < 0.05）。

IL-1β作为高效促炎因子，由肝脏巨噬细胞分泌，通过上调内皮黏附分子促进免疫细胞向感染部位迁移^[8-9]。IL-1β可增强肝细胞损伤敏感性并抑制再生，并通过正反馈放大其他促炎因子表达实现^[10]。TNF-α的升高不仅触发系统性炎症反应综合征^[11]，且因肝脏为关键靶器官而直接介导急性肝损伤^[12]。该因子与IL-1β通过协同效应加速“细胞因子风暴”形成，推动肝衰竭恶化^[13]，并被确认为炎症级联反应的始动因子之一^[14]。PE + DPMAS与PE + BA两种干预方案均显著降低了IL-1β和TNF-α水平，这一结果与王朝旭等^[15]的研究发现一致。故上述两种人工肝模式可有效阻断肝衰竭患者炎症反应。

单独BA治疗对多数细胞因子水平的影响有限。这一现象不仅与本研究BA组样本量相对较小有关，还受BA吸附柱本身的设计原理和吸附谱特性的影响。BA吸附柱通常采用阴离子交换树脂等材料，其设计初衷是针对性地、高效地清除疏水性毒素，如胆红素和胆汁酸。其吸附机制依赖于特定的分子结构和大小的精准匹配，因此具有高度的选择性，但对分子量、电荷和疏水性各异的细胞因子等炎症介质的吸附效率相对较低^[16]。DPMAS系统中的中性大孔树脂吸附柱具有广谱吸附的特性，通过巨大的比表面积和孔径分布，能够非特异性地捕获一系列中大分子毒素，其中包括多种炎症细胞因子^[16]。因此，当BA与树脂吸附柱联用时（PE + DPMAS组），实现了对胆红素/胆汁酸和炎症介质的协同清除，从而解释了为何在该组中观察到更全面的生物学指标改善。

单独DPMAS治疗后，在众多细胞因子中IL-2的水平出现了特异性下降，但机制仍需进一步实验验证。基于IL-2的生物学特性和HA330-Ⅱ吸附剂的物理化学原理提出以下假说：HA330-Ⅱ中性大孔树脂吸附剂主要通过分子间作用力（疏水相互作用、范德华力）和巨大的比表面积来非特异性吸附中大分子物质（分子量通常为500～50 000 Da）。人IL-2是一种分子量约为15～16 kDa的球形蛋白，其大小恰好处于该吸附剂的最佳吸附范围之内，且IL-2具有相对较高的疏水性^[17]。因此，IL-2的分子量和强疏水特性可能使其成为HA330-Ⅱ吸附剂的优先底物，相较于其他电荷特性或亲水性不同的细胞因子，其被清除的效率更高。

PE + DPMAS在降低关键炎症因子方面展现出优势。值得注意的是，虽然PE + BA组也观察到了IL-5水平下降的趋势（中位数从3.1降至2.63，P = 0.071），但未显现出统计学差异。相比之下，PE + DPMAS组则引起了IL-5水平的显著的下降（P = 0.001）。这种差异与两种治疗模式的作用机制高度吻合。正如前文所述，BA吸附柱主要针对胆红素和胆汁酸，其对多数细胞因子的吸附能力有限，这可能解释了PE + BA组效果较弱且不一致的原因。而DPMAS中的中性大孔树脂吸附剂能够广谱、高效地清除包括IL-5、IL-8在内的多种炎症介质，与PE一起产生协同效应。

IL-8的核心生物学功能在于诱导中性粒细胞聚集并激活其功能，进而参与调节炎症过程^[18]。既往研究表明，该因子在多种炎症性或恶性病变中表达异常升高，并与疾病进展程度显著相关^[18-20]。根据张鸿等^[21]的研究，慢加急性肝衰竭患者血清IL-8水平升高与其病情严重程度及不良预后呈正相关，且IL-8联合MELD评分用于评估患者的短期预后具有较高的临床价值。本研究进一步比较了4种不同模式人工肝对IL-8的影响，发现PE + DPMAS组患者治疗后IL-8水平较前下降，说明PE联合DPMAS可同时清除较多细胞因子，更加高效地减轻炎症反应。

多项研究指出，血清IL-6水平的升高可能与肝衰竭的发生有关，并可作为ALF的早期生物标志物^[22-24]。IL-6是一种由多种细胞分泌的多效性细胞因子^[25]。王向槐等^[26]发现，应用PE联合血液滤过治疗肝衰竭患者能有效清除其血清IL-6，且IL-6清除率与终末期肝病模型评分之间存在负相关关系。本研究也发现，预后不同的患者其基线IL-6水平差异显著，且恶化组患者的基线IL-6水平显著高于好转组（P < 0.05）。

通过治疗前后的肝功能对比发现，四种人工肝模式治疗后TBIL、DBIL、ALT、AST均较治疗前明显下降（P < 0.05），说明人工肝治疗可显著改善患者的肝功能。而治疗后γ-GT升高的原因可概括为以下几点：一是由于治疗有效，血液中毒素被成功清除，形成了肝内外的浓度差；二是由于胆汁淤积减轻，淤积的胆汁连同γ-GT入血；三是由于肝细胞再生，新生的肝细胞代谢活跃，产生更多γ-GT。此外，凝血功能分析显示，仅PE+BA组治疗后PT及INR显著降低（P < 0.05），PTA同步升高，说明多数患者人工肝治疗后凝血功能未见即时改善，而PE + BA组凝血因子活性增强可能归因于血浆置换过程中输注的新鲜冰冻血浆所含外源性凝血因子。

本研究观察到，所有接受治疗的患者均出现了血小板的显著下降，同时红细胞、血红蛋白、淋巴细胞及单核细胞在PE + BA和PE + DPMAS组也显著减少，这与既往报道结果一致^[27]。本研究还观察到尽管进行了PE并输注了外源性ALB，所有治疗组患者的血清ALB水平在治疗后均出现显著下降。这与通常的理论预期相反，其潜在机制可能是多方面的：①血管内外液体再平衡（分布容积变化）：肝衰竭患者常处于有效循环血量不足的状态，伴有组织间隙水肿，血管内ALB渗透压较低。输注外源性ALB或血浆后，短期内提高了血管内胶体渗透压，促使组织间隙液体回流，血管内容量增加，产生血液稀释。同时，回流的液体可能稀释了刚输入的ALB。更重要的是，补充的ALB可能迅速弥散至组织间隙，用以补充组织中原先匮乏的“ALB池”，从而导致测得的血清ALB浓度并未显著升高，甚至出现下降。这并非真正的ALB丢失，而是其在体内的重新分布。②疾病本身的持续进展：本研究中肝衰竭患者在观察期内，即使接受了支持治疗，疾病本身可能仍在进展，肝脏合成功能不足以弥补基础消耗，从而导致ALB水平下降。③非特异性消耗与丢失：严重的炎症反应（如细胞因子风暴）可能导致血管通透性增加，加速ALB向血管外渗漏。此外，某些治疗过程本身也可能有少量ALB的吸附或损耗。

本研究仍存在以下局限：第一，PE + DPMAS组患者合并肝硬化的比例高于其他组，这个潜在混杂因素需在未来更大样本的研究中加以注意和平衡。第二，本研究未能详细记录并汇报个体化的治疗剂量数据。第三，细胞因子仅在首次人工肝治疗前后两个时间点进行检测。治疗后即刻的下降虽能有力证明人工肝的直接清除效应，但无法区分其与对炎症网络的持续抑制效应。未来前瞻性研究应设置多个时间点（如24、48、72 h）进行动态监测，以更全面地评估治疗的起效、持续及反弹规律。最后，本研究组间样本量不均衡，特别是BA组的样本量较小。这种不平衡显著降低了统计检验力，增加了Ⅱ类错误（即假阴性）的风险。

4 结论

人工肝治疗可显著降低肝衰竭患者的部分细胞因子水平，组合模式对细胞因子的清除作用优于单一模式。

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基金资助

江西省自然科学基金(20212ACB206010)

北京肝胆相照公益基金会人工肝专项基金(RGGJJ-2021-032)