透明质酸等指标对原发性胆汁性胆管炎患者肝纤维化的预测价值

Hyaluronic Acid and Other Indicators for Predicting Liver Fibrosis in Primary Biliary Cholangitis

摘要

目的 探讨透明质酸相对正常上限值、凝血酶原时间、免疫球蛋白G及其他血清学指标，在伴有界面性肝炎的原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）患者中对进展期肝纤维化的预测价值。 方法 选取2017年1月至2025年1月在江南大学附属无锡五院住院，经病理学确诊为伴有界面性肝炎的PBC患者174例为研究对象。根据Scheuer评分系统中的纤维化程度分期分别将患者分为显著肝纤维化组92例，进展期肝纤维化组82例。收集患者透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、凝血酶原时间、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶等指标。采用正常上限值计算指标的相对正常上限值。组间比较血清学指标差异；多因素Logistic回归分析伴有界面性肝炎的PBC患者显著肝纤维化发展至进展期肝纤维化的影响因素；受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评价血清血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）相对正常上限值（relative upper limit of normal，rULN）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平对伴有界面性肝炎的PBC患者显著肝纤维化发展至进展期肝纤维化的诊断价值。 结果 显著纤维化组的HA rULN、LN rULN、PCⅢ rULN、Ⅳ-C rULN、PT、AST、IgG均低于进展期纤维化组（Z/P = -7.331/ < 0.001、-4.568/ < 0.001、-4.738/ < 0.001、-5.451/ < 0.001、-6.216/ < 0.001、-1.981/ < 0.048，t/P = -5.299/ < 0.001）。多因素Logistic回归分析结果显示，HA rULN、PT、IgG血清水平升高是伴有界面性肝炎的PBC患者显著纤维化发展至进展期肝纤维化的独立危险因素（P < 0.01），分别为［OR（95% CI） = 3.436（1.691 ~ 6.980）］；［OR（95% CI） = 2.719（1.538 ~ 4.805）］；［OR（95% CI） = 1.191（1.064 ~ 1.333）］；血清HA rULN、PT、IgG水平及三者联合诊断伴有界面性肝炎的PBC患者从显著肝纤维化发展至进展期肝纤维化的曲线下面积（Area under the curve，AUC）分别为0.822、0.773、0.711、0.883，联合诊断大于HA rULN单独诊断（Z = -2.505， P = 0.012）， 联合诊断大于PT单独诊断（Z = -3.490， P < 0.001）， 联合诊断大于IgG单独诊断（Z = -4.759， P < 0.001）。 结论 HA rULN、PT、IgG三者联合诊断伴有界面性肝炎的PBC患者显著肝纤维化期发展至进展期，具有一定价值，可在临床推广应用。

Abstract

Objective The aim of this study was to investigate the predictive value of hyaluronic acid relative upper limit of normal， prothrombin time， immunoglobulin G， and other serological indicators for advanced liver fibrosis in patients with primary biliary cholangitis （PBC） with interface hepatitis. Methods A total of 174 patients with histopathologically confirmed primary biliary cholangitis （PBC） complicated by interface hepatitis were enrolled from the Affiliated Wuxi Fifth Hospital of Jiangnan University between January 2017 and January 2023. According to the Scheuer scoring system， the patients were divided into significant liver fibrosis group （92 cases） and advanced liver fibrosis group （82 cases）. Hyaluronic acid， laminin，procollagen type Ⅲ ，collagen type Ⅳ ， prothrombin time， immunoglobulin G， immunoglobulin M， glutamyl transferase， alkaline phosphatase， and other indicators were collected. The relative upper limit of normal of some indicators was calculated using the normal upper limit. Differences in serological indicators between groups were compared. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of significant liver fibrosis developing to advanced liver fibrosis in PBC patients with interface hepatitis. The receiver operating characteristic curve （ROC） was used to evaluate the diagnostic value of serum HA rULN， PT， and IgG levels for the development of significant liver fibrosis to advanced liver fibrosis in PBC patients with interface hepatitis. Results The levels of HA rULN， LN rULN， PCⅢ rULN， Ⅳ-C rULN， PT， AST， and IgG were lower in the significant fibrosis group than in the advanced fibrosis group， respectively. （Z/P = -7.331/ < 0.001、-4.568/ < 0.001、-4.738/ < 0.001、-5.451/ < 0.001、-6.216/ < 0.001、-1.981/ < 0.048，t/P = -5.299/ < 0.001）. The results of multifactorial logistic regression analysis showed that elevated serum levels of HA rULN， PT， and IgG were independent risk factors （P < 0.01） for significant fibrosis to advanced liver fibrosis in PBC patients with interface hepatitis， respectively. ［OR（95%CI） = 3.436（1.691 ~ 6.980）］；［OR（95%CI） = 2.719（1.538 ~ 4.805）］；［OR（95%CI） = 1.191（1.064 ~ 1.333）］. The area under the curve （AUC） for serum HA rULN， PT， IgG levels and the combination of the three for diagnosis of PBC patients with interface hepatitis who progressed from significant liver fibrosis to advanced liver fibrosis were 0.822， 0.773， 0.711， and 0.883， respectively. The combined diagnosis was greater than that of HA rULN alone （Z = -2.505， P = 0.012）， the combined diagnosis was greater than that of PT alone （Z = -3.490， P < 0.001）， and the combined diagnosis was greater than that of IgG alone （Z = -4.759， P < 0.001）. Conclusion The combined use of HA rULN， PT， and IgG is valuable in diagnosing the development of significant liver fibrosis stage to advanced stage in PBC patients with interface hepatitis.

Graphical abstract

关键词

界面性肝炎 / 原发性胆汁性胆管炎 / 透明质酸 / 凝血酶原时间 / 免疫球蛋白G / 肝纤维化

Key words

Interface hepatitis / Primary biliary cholangitis / Hyaluronic acid / Prothrombin time / Immunoglobulin G / Liver fibrosis

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC），既往又称为原发性硬化性胆管炎^[1]，是一种自身免疫性肝病。PBC患者中有25% ~ 30%可出现界面性肝炎或胆管的病变^[2-3]，提示肝细胞免疫加重，加速肝纤维化的进展。目前，肝组织活检为大众公认的评估肝纤维化程度的金标准^[4]，但其属于侵入性操作，易致出血、感染风险，患者不易接受且很难定期随诊。因此，研究非侵入性的检查方法对伴有界面性肝炎的PBC患者疾病的预后十分重要。

血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）水平升高与坏死性炎症程度、肝纤维和肝硬化的疾病进展密切相关，在不同病因的肝纤维化中均检测到高水平^[5-6]。在PBC患者中，HA浓度显著升高，并与纤维化阶段相关^[7]。HA是预测肝硬化发展和症状的更好标志物^[7]。凝血酶原时间（prothrombin time，PT）反映肝脏凝血因子的合成功能，在肝脏纤维化过程中，肝脏合成受损，导致凝血因子合成减少，PT延长。有研究指出PT与PBC疾病严重程度有关^[8]，且PT已被证实对乙肝纤维化分期有预测价值^[9]，可见PT在纤维化的价值不可忽视。免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）作为免疫球蛋白之一，其升高常见于慢性活动性肝炎和肝硬化。有研究证实在PBC患者肝硬化过程中IgG显著升高，且高于IgM^[10]。在其他肝病中也被证实，IgG水平在重度肝纤维化患者体内高表达，且与肝纤维化呈正相关^[11]。本研究通过对比伴有界面性肝炎的PBC患者显著纤维化期与进展期纤维化期的以上3个指标及其他血清学指标，筛选出独立危险因素，并构建诊断模型，为伴有界面性肝炎的PBC患者显著纤维化期进一步发展评估提供了新的思路，具有重要的临床预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2017年1月至2025年1月在江南大学附属无锡五院住院，完善肝穿刺活检确诊有界面性肝炎的174例PBC患者为研究对象。根据Scheuer评分系统中的纤维化程度分期分别将患者分为显著肝纤维化组92例（Scheuer评分 ≥ S2）和进展期肝纤维化组82例（Scheuer评分 ≥ S3）。纳入标准：①符合《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南》^[12]所推荐的PBC诊断标准；②伴有界面性肝炎；③完善肝穿刺活检；④在活检1周内完善血清学检查。排除标准：①其他类型的肝病（如病毒性肝炎、药物性肝损伤、肝恶性肿瘤、非酒精性脂肪性肝病等）；②肝组织学结果不完整；③肝移植者；④孕产妇；⑤合并有精神系统相关性疾病。本研究经江南大学附属无锡市第五人民医院科研伦理委员会审核批准（批号：YXKY-2025-017-01）。

1.2 观测的指标与方法

1.2.1 临床资料收集

收集患者年龄、性别、身高、体重、有无高血压、糖尿病。

1.2.2 血清学指标

所有患者于肝穿刺活检1周内检测血清学指标：谷氨酰转移酶（glutamyl transferase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、PT、IgG、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、肝纤维化五项【HA、层粘连蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型胶原（collagen type IV，Ⅳ-C）】。GGT、ALP、AST和ALT的检测均西门子全自动生化分析仪ADVIA 2400及其试剂盒进行检测。PT采用凝固法（STAGO全自动凝血分析仪STA R MAX及其试剂盒）；IgG、IgM均采用免疫比浊法（贝克曼特定蛋白仪IMMAGE800及其检测试剂盒）；肝纤维五项指标均采用磁微粒化学发光法（郑州安图生物全自动化学发光测定仪AutoLumo A2000 PLUS及其检测试剂盒）。本文中的GGT、ALP、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C均采用实测值/对应值正常上限来表示，并据此计算相对正常上限值（relative upper limit of normal，rULN），其计算方法为：rULN = 实际检测值/对应正常值的上限。

1.2.3 肝脏组织学评估

患者均在江南大学附属无锡五院行肝穿刺，结果由两位病理科医师独立阅片，以保证结果的客观性与准确性，且在评估过程中未接触临床资料，以避免存在偏见。肝纤维化评估，根据《肝纤维化诊断及治疗共识》^[13]所推荐的将纤维化程度分为S0 ~ S4期。S0为无纤维化，S1为轻度纤维化，S2为中度纤维化，S3为重度纤维化，S4为肝硬化。Scheuer评分≥ S2为显著肝纤维化，≥ S3为进展期纤维化。

1.3 统计学方法

选用 SPSS 27.0软件对数据统计学分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用x² 检验。正态分布的计量资料以均数 ± 标准差（\overline{x} ± s）表示，组间比较采用独立样本t检验；对于非正态分布的计量数据，选用中位数（M）及四分位数间距（P_25，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验方法。多因素 Logistic回归分析PBC患者发生进展期肝纤维化的影响因素；受试者工作特征曲线（ROC）评价血清HA rULN、PT、IgG水平对伴有界面性肝炎的PBC患者发生进展期肝纤维化的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料比较

显著肝纤维化组中男女比13/79，年龄56.0 ± 10.0岁，BMI 22.06（20.57, 23.44）kg/m²，其中高血压22例（占23.91%），糖尿病10例（占10.87%）；进展期肝纤维化组中男女比16/66，年龄58.3 ± 8.9岁，BMI 22.31（20.58,24.44）kg/m²，其中高血压25例（占30.49%），糖尿病11例（占13.41%）。两组患者的性别、年龄、BMI、高血压及糖尿病例数比较均无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 两组患者血清学指标检测结果

两组血清学指标比较，显著纤维化组的HA rULN、LN rULN、PCⅢ rULN、Ⅳ-C rULN、PT、AST、IgG均低于进展期纤维化组（P < 0.001）；两组GGT rULN、ALP rULN、ALT、IgM比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

2.3 多因素Logistic回归分析PBC患者显著肝纤维化期出现进展肝纤维化期的影响因素

以患者是否发生为进展期肝纤维化为因变量，以单因素分析中P < 0.05的变量为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示：HA rULN、PT、IgG血清水平升高是PBC显著肝纤维化期患者发生进展肝纤维化期的独立危险因素（P < 0.01），见表 2。

2.4 血清HA rULN、PT、IgG水平对PBC患者显著肝纤维化期加重为进展期纤维化的诊断价值

绘制血清HA rULN、PT、IgG单独诊断的ROC曲线，以及HA rULN、PT、IgG三者联合诊断的ROC曲线，并分别计算曲线下面积（AUC），结果显示：血清HA rULN、PT、IgG水平及三者联合诊断的 AUC分别为 0.822、0.773、0.711、0.883。联合诊断大于HA rULN单独诊断（Z = -2.505, P = 0.012）, 联合诊断大于PT单独诊断（Z = -3.490, P < 0.001）, 联合诊断大于IgG单独诊断（Z = -4.759, P < 0.001）, 以上三组中，均采用DeLong检验，见表3。HA rULN诊断发生进展肝纤维化的ROC曲线见图1；PT诊断发生进展期肝纤维化的ROC曲线见图2；IgG诊断发生进展肝纤维化的ROC曲线见图3；三者组合诊断发生进展期肝纤维化见图4。

3 讨论

亚太地区PBC患病率和发病率高于预期^[14]。我国PBC的患病率为20.5/10万，位于亚太地区第二位^[12]，可见该病在我国患病率较高，不容忽视。PBC好发生于中老年女性，男性相对较少^[15]，这与本研究相符合。该病的特征是小叶间胆管的慢性炎症，由于淋巴细胞浸润引起的门静脉炎，胆管进行性丧失引起的慢性胆汁淤积，随后出现肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭^[16]。肝纤维化是PBC患者的主要独立预后因素^[17-18]。伴有界面性肝炎的PBC是近些年来的热点话题，患者随着疾病的进展，不但能直接影响肝脏功能，还可能对介导细胞、免疫应答等造成影响。当伴有界面性肝炎的PBC患者发展至进展期纤维化或肝硬化时，可能面对更严重的风险，因此评估肝纤维化的程度对该类患者的治疗及预后尤为重要。

肝纤维化四项为近年来临床评估肝纤维化的敏感指标，肝纤维化四项水平可以反映肝脏损伤程度、弥漫性细胞外基质沉积状态，从而判断肝纤维化情况，其水平升高反映肝纤维化持续进展^[19]。在本研究中，伴有界面性肝炎的PBC患者，进展期纤维化HA rULN的值高于显著纤维化期（P < 0.01）。血清HA水平是诊断严重纤维化的良好阳性指标^[20]。HA显示出与生存时间的负相关，且在PBC中HA是比PCⅢ更敏感的肝损伤标志物^[7]。在本研究中，HA rULN在两组比较和多因素回归分析中均有显著差异，AUC为0.822，提示其对进展期纤维化具有独立预测价值，可作为纤维化进展的核心指标。同时相关研究表明，在肝纤维化血清学指标中，最早显现出与预后有显著关系的是HA^[21]。

本研究中，PT在两组比较和多因素回归分析中有显著差异，为进展期纤维化的独立危险因子，AUC为0.773。既往有研究指出，PT与PBC患者疾病严重程度有关系^[8]。PT作为诊断肝脏衰竭的重要指标，同时也是慢性乙型肝炎患者肝活检纤维化程度的独立危险因素^[22]。分析伴有界面性肝炎的进展期肝纤维化PBC患者，PT延长的原因，可能为：PBC患者胆管损伤引起炎症细胞聚集和胆汁淤积，炎症细胞和坏死的肝细胞，释放出大量的组织因子，导致凝血系统被激活，产生大量的凝血酶，凝血酶可以通过旁分泌方式作用于肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）表面的蛋白酶激活受体1（protease - activated receptor 1，PAR-1），从而使HSCs激活；也可使血小板活化，释放血小板衍生生长因子（platelet derved growth factor，PDGF），引起HSCs激活；同时门静脉区汇集的库普弗细胞释放转化生长因子-β（transforming growth factor - β，TGF-β），进一步促进了HSCs的激活。HSCs被激活后还可自分泌PDGF、TGF。HSCs激活后不断增殖、合成、分泌大量细胞外基质，导致肝纤维化。进展期肝纤维和界面性炎症同时存在，肝细胞破坏较多，肝功能逐渐失代偿，导致凝血因子合成不足，PT延长；PBC患者长期胆汁淤积，脂溶性的维生素K吸收障碍，从而也引起凝血因子合成障碍，PT延长。有研究发现Xa因子可通过激活HSCs上的PAR-1，促进肝纤维化的发展，提示凝血系统在肝纤维化进程中可能发挥重要作用，而PT作为反映凝血功能的指标，与肝纤维化也有密切关系^[23]。但很少有研究发现PT为伴有界面性肝炎的PBC患者进展期纤维化的独立危险因素，本研究通过分析，明确了这一点，但关于其中的机制，值得我们去进一步探究。

在PBC患者中IgM是其典型的免疫学特征，当PBC患者出现界面性肝炎时，常常提示可能合并有自身免疫性肝炎，但不符合临床诊断标准，这类病人的IgG也会显著升高。在本研究中，IgG作为独立危险因子，AUC为0.711，提示其对诊断进展期纤维化有意义。IgG水平与PBC患者肝纤维化的发生密切相关^[24]。相关研究指出伴有中重度界面性肝炎的PBC患者在治疗后，基线IgG >1.3 × ULN是纤维化消退的显著预测因子^[3]，可以看出IgG在其纤维化中价值。RIGOPOULOU等^[25]研究表明，在肝纤维化发展中起核心作用的HSCs在大鼠模型中表达IgG Fc片段的受体，并且IgG显示出刺激HSCs分化和增殖的能力，这进一步支持了其对肝纤维化的潜在贡献^[25]。分析IgG升高在伴有界面性肝炎的PBC患者中加重其纤维化的原因：由于界面性肝炎的存在，引起肝细胞坏死、HSCs活化，促进胶原沉积和纤维化进展；IgG水平升高提示免疫异常激活，参与免疫复合物形成，激活补体引发炎症反应，同时它也能促进免疫细胞释放炎症介质，加重肝细胞损伤与炎症反应；IgG还可与其他自身抗体发挥协同作用，加重对胆管上皮细胞的损伤，并且其升高也体现肝脏损伤程度，多途径共同推动着肝纤维化进展。最新的研究表明，在乙型病毒性肝患者中，无半乳糖IgG通过结合HSCs表面FcγRⅢa，激活SYK信号通路，诱导HSCs活化和纤维化因子分泌^[26]，IgG在伴有界面性肝炎的PBC患者肝纤维化的具体机制则需进一步探究。

本研究通过ROC曲线分析发现，血清HA rULN、PT、IgG联合诊断对伴有界面性肝炎的PBC患者显著肝纤维化期发生至进展肝纤维化期的AUC高于单独诊断，表明其联合诊断价值更高。以血清HA rULN、PT、IgG的截断值诊断伴有界面性肝炎的PBC患者发生进展期肝纤维化准确度更高，对于患者的后续治疗更有意义。但本研究是单中心的回顾性研究，存在样本量较小、研究深度不够等问题，后续需要前瞻性大样本来进一步验证。

4 结论

本研究结果显示，在伴有界面性肝炎的PBC患者中，血清HA rULN、PT、IgG是进展期肝纤维化的独立危险因素，三者联合诊断伴有界面性肝炎的PBC患者进展期纤维化具有一定临床价值。

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