代谢相关脂肪性肝病与肌肉减少症的研究进展

Research Progress on Metabolic Fatty Liver Disease and Sarcopenia

摘要

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）流行率由于全球肥胖流行病的增加而在近年来显著增加。肌肉减少症（sarcopenia，SP）会通过减少运动能力和产生各种肌肉相关的化学因子来加重MAFLD。二者相互影响，加剧病情。因此，全面了解两者的相互影响及共存情况显得至关重要。本文对MAFLD和肌肉减少症之间的病理生物学联系、危害，肌肉减少症的临床评估与诊断建议等的最新研究进展进行了综述，并提出了基于证据的治疗策略，以改善患者生活质量，可供临床借鉴与参阅。

Abstract

The prevalence of metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） has increased substantially in recent years due to the global obesity epidemic. Sarcopenia （SP） exacerbates MAFLD through reduced physical capacity and altered myokine signaling. These two conditions interact synergistically， amplifying disease progression. A comprehensive understanding of the two diseases complex， particularly in the context of their coexistence， is therefore imperative. This comprehensive clinical update review examines the pathobiological interplay between MAFLD and sarcopenia， discusses their collective clinical impact， provides recommendations for the assessment and diagnosis of sarcopenia， and proposes evidence-based therapeutic strategies to improve patient quality of life.

关键词

代谢相关脂肪性肝病 / 肌肉肌少症

Key words

Metabolic associated fatty liver disease / Sarcopenia

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一，常与肥胖、代谢综合征相关^[1]。肌肉减少症（sarcopenia，SP）则是一种以肌肉量减少、肌肉力量下降和功能减退为特征的综合征。SP分为原发性和继发性两种类型，其中原发性常与衰老有关，继发性与营养不良、慢性肝病、久坐等因素密切相关^[2]。根据2010年全球疾病负担报告，SP患者的住院时间长1.7倍，并发症增加3倍，住院费用比非SP者高，且病死率也明显高于非SP患者。一项纳入309名经肝脏活检证实的MAFLD患者中，随着肝病从无MAFLD到脂肪变性和MASH的进展，肌肉减少症的患病率呈逐渐增加趋势^[3]。近年来，MAFLD与SP逐渐成为全球流行病和公共卫生问题，其二者的关联及相互作用成为研究热点。

1 流行病学现状

韩国一项横断面研究发现，纳入受试者中，MAFLD的患病率28.5%，在患有MAFLD的受试者中，有12.2%患有SP。且该研究发现，SP患肝纤维化风险增大约2倍^[4]。美国一项横断面研究发现，有SP的MAFLD患病率高于无SP（46.7% vs. 27.5%）者，且中晚期纤维化发生率高（7.8% vs.1.6%）^[5]。FENG等^[6]报道，MAFLD患者中SP的患病率显著高于非MAFLD人群。SEO等^[7]研究显示，以低肌肉质量为切入点，根据健康年轻成人特定性别的平均值，以肢骨骼肌质量/体重（wt）或身体质量指数（body mass index，BMI）比率低于两个标准差为定义。在多变量分析中，MAFLD与低肌肉质量_wt（OR = 1.80，95% CI: 1.38 ~ 2.35，P < 0.001）和低肌肉质量_BMI（OR = 1.31，95% CI: 1.01 ~ 1.70，P = 0.042）的风险增加相关。糖尿病MAFLD亚组中，与无MAFLD组相比，低肌肉质量_wt和低肌肉质量_BMI的风险增加最多（OR = 2.11，95% CI: 1.51 ~ 2.96，P < 0.001和OR = 1.51，95% CI: 1.08 ~ 2.13，P = 0.017）。SP不仅是MAFLD的并发症，也可能是其促发因素。肌肉量低的人群更易发生MAFLD，反之亦然^[8]。

2 MAFLD和SP二者潜在发病机制

MAFLD和SP之间其病理生理机制的关系，表明多种途径与这些状况相关联，如胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、炎症及氧化应激反应、激素异常、菌群失调、缺乏运动等。

2.1 代谢紊乱

MAFLD主要发病因素之一是IR。骨骼肌在葡萄糖运输和处理、脂肪酸氧化和能量稳态中起着重要作用^[9-11]。因骨骼肌是体内最大的氨基酸储存器官，对葡萄糖代谢和肝脏脂肪沉积起着重要作用。在IR引起的胰岛素高血症中，糖原合成抑制不佳，蛋白质分解加速，蛋白质合成减少^[12]。由IR引起的胰岛素高血症还会增加肌生成抑制素的量，这种物质会减少骨骼肌^[13]。同时IR会导致糖原合成增强、胆固醇调节元件结合蛋白1c的表达增加、β-氧化抑制、游离脂肪酸供应增加、甘油三酯运输改变，使甘油三酯在骨骼肌和肝脏中的积累^[14]。反之，MAFLD的患者，诱发并放大IR作用，使肝脏对脂肪的处理能力下降，导致游离脂肪酸及脂毒性代谢产物（如二酰基甘油等）大量入血，并被骨骼肌摄取^[15]。这些脂质衍生物在肌细胞内激活蛋白激酶，使胰岛素受体底物-1丝氨酸磷酸化增强、酪氨酸磷酸化受抑制，从而阻断PI3K-AKT-mTOR信号轴，直接抑制肌肉蛋白质合成^[16]。

2.2 炎症与氧化应激

MAFLD是由于脂质在肝细胞中的过度积累导致肝脏脂肪变性，引发脂毒性，损害线粒体及内质网，从而使活性氧大量增加，导致脂质过氧化及细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1）大量释放；这些炎症介质经循环进入骨骼肌，诱发局部氧化应激和蛋白分解信号^[17-22]。同时，活性氧可激活 FoxO转录因子和 NF-κB 通路，上调 Atrogin-1、MuRF-1 表达，促进肌蛋白降解；而炎症-氧化应激抑制 PI3K-AKT-mTOR 轴，阻断肌蛋白合成，导致肌量、肌力下降^[16]。肌肉减少症由于肌肉量丢失可使肌因子分泌减少，导致抗炎-抗氧化能力下降；残存的肌肉对葡萄糖摄取降低，使IR加重，导致肝脏脂肪生成增加，引发肝脂肪变及炎症-氧化应激恶化^[8]。HONG等^[23]研究显示，肌肉量指数或肝脏衰减指数,具有较高的高敏C反应蛋白水平。

2.3 肠道菌群失调

肠道微生物群在各种代谢过程中扮演非常重要的角色，包括MAFLD的发展和进展^[24]。高脂/高糖饮食，久坐的习惯，以及遗传易感，共同削弱肠道菌群多样性下降，乙醇生成菌及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平升高引，可以诱导肠道产生炎症，肠道炎症使肠道通透性增加，肠道屏障的破损，LPS、乙醇、次级胆汁酸等易位至门静脉，激活Toll样受体4，从而引发大量炎症因子生成，加速肌蛋白分解^[25-27]。肌蛋白减少，使患者体力活动减少、肠蠕动减慢，氧张力升高，促进兼性厌氧致病菌增殖，同时肌抑素升高，肠道蛋白表达下调，LPS易位进一步加重^[28]。两者通过“肠-肝-肌轴”相互影响。

由于MAFLD与SP在不同途径，与代谢改变、氧化应激与炎症、激素异常、菌群失调、缺乏运动等因素有关，二者的重叠，可使其疾病发病率增加。

3 MAFLD与SP的危害

鉴于MAFLD与SP有相同的发病机制，二者并非独立存在，形成 “1 + 1 > 2” 危害链，并通过该病理机制的叠加，导致器官功能互损，造成远超单一疾病的健康破坏力。由于有SP的叠加，使肝脏病变加速。多项研究表明，骨骼肌质量减少和脂肪增加均是非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发展和恶化的危险因素^[29]。荟萃分析显示，SP患者的NAFLD风险显著高于无SP的患者，合并优势比为1.54（95% CI: 1.05 ~ 2.26）,二者有明显关联性。SP不仅是NAFLD发病的危险因素，而且SP患者中与NAFLD相关的显著纤维化风险似乎更加显著（OR = 1.57，95% CI: 1.29 ~ 1.90）^[30]。YU等^[31]报道，SP与晚期肝纤维化之间存在显著关联（OR = 2.41，95% CI: 1.94 ~ 2.98）。SOO等^[32]一项纳入8 361受试者大规模研究表明，在MAFLD患者中，SP状态与显著的肝纤维化和心血管疾病风险显著相关。与无SP的MAFLD患者相比，并存SP的MAFLD患者肝纤维化显著增加，由FIB-4评估的OR为1.57，由NFS评估的OR为2.13。与无MAFLD的患者相比，并存SP的MAFLD患者心血管疾病的风险显著增加。单一MAFLD或SP均会增加2型糖尿病的风险，而二者共存时，IR程度更高、糖脂代谢指标更差^[8]。张爽等^[33]报道，伴有SP的MAFLD患者胰岛素抵抗指数明显高于无SP患者。MAFLD合并SP患者死亡风险增加。大样本列队显示，MAFLD合并SP组的心血管疾病相关死亡率风险比无MAFLD合并SP组增加了22.9%（aHR = 1.229 95% CI: 1.019 ~ 1.482）。MAFLD和SP在完全调整的模型中，共同增加了死亡风险（aHR = 1.247，95% CI: 1.132 ~ 1.373）和肝纤维化风险（aOR = 2.296，95% CI: 1.718 ~ 3.069），通过NFS评分评估 > 0.676；aOR = 2.218，95% CI: 1.788 ~ 2.752，通过FIB-4评分评估 > 1.3），P < 0.001^[34]。

4 SP的临床评估与诊断建议

在SP的诊断和评估工作中，核心参考参数为肌肉量、肌肉力量、肌肉质量和躯体功能，各类指标在临床实践或科学研究中均有对应的可靠测量手段。

4.1 肌肉量

评估肌肉量时，四肢骨骼肌量（appendicular skeletal muscle mass，ASM）是重要参考指标。双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）在ASM评估上效果最佳，不过受限于设备昂贵且不可移动，难以用于常规检测。相比之下，生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）设备经济实惠、便携性强，可用于SP的大规模筛查与诊断工作。同时，小腿围测量也是一种简便的ASM评估方法，即用非弹性皮尺取双侧小腿最粗周长，男性低于34 cm，女性低于33 cm即为异常^[35]。

4.2 肌肉力量

评估肌肉力量时，上肢常用握力指标。通过握力器检测，握力临界值为男性 < 27 kg，女性 < 16 kg，需测试至少2次后选取最大数值^[36]。

当由于手部残疾（例如，晚期关节炎或中风）无法测握力时，可用椅子起立测试评估腿部肌肉（股四头肌群）力量。椅子起立测试，让受试者（不使用手臂）从46 cm 高的座椅上以最快速度连续完成5次“站起-坐下”，记录总时长，若超过15 s，即视为异常。

4.3 肌肉质量

目前尚无公认的评估标准，一般用于科研。

4.4 躯体功能

不仅涉及肌肉，还涉及中枢和外周神经系统功能。

评估躯体功能时，步速是首选的简单、快速且安全的方法。测量时，需指导受试者以常规步行速度走过测试区域，过程中途保持匀速（不加速、不减速），并至少测量2次以上计算其平均值。步速每秒 ≤ 0.8 m；400 m 步行，未完成或 ≥ 6 min完成，均属异常。步速可预测SP相关的不良预后，如残疾、认知障碍、需要机构照顾、跌倒和死亡。

简易体能状况量表是一项综合性测试，由三部分组成，包括：平衡测试，即双足并拢站立、双足前后半串联站立和双足前后串联站立，每个姿势测试10 s；步速测试；椅子起立测试。每项测试分值为4分，总分为12分，分数越高者体能越好。得分 ≤ 8分表示体能不佳。

起立行走时间测试（timed up and go test，TUG）是评估个体平衡能力和步行能力等重要方式。TUG测试中，要求测量受试者从高度约46 cm的座椅上起立，以最快、最稳的速度走到3米外的标志处，转身，再走回来坐下，测量至少进行2次，取最短时间结果。其临界值为 ≥ 20 s，且该测试能有效预测SP患者跌倒风险^[37]。

欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）建议，可采用简易五项评分（strength， assistance in walking, rise from a chair, climb stairs and falls，SARC-F）问卷或临床识别肌少症相关症状。SARC - F量表是快速评估SP风险的筛查工具，以问卷形式从五个维度评估个体能力，具体如下：①肌力：提起大约5 kg重物的困难程度；②步行：步行走过房间的困难程度；③座椅起立：从椅子上站起的困难程度；④爬楼梯：攀登10层楼梯的困难程度；⑤跌倒史：去年一年的跌倒次数。其中，前4个维度的评分选项及分值一致：无困难（0分）；略有困难（1分）；很困难或无法完成（2分）。“跌倒史”评分选项：无跌倒（0分）；1 ~ 3次（1分）；4次及以上（2分）。总分10分。EWGSOP共识明确， ≥ 4分为SP高危， < 4分视为正常^[2]。

SP的筛查与评估步骤如下：

①先行步速测试，若 ≤ 0.8 m/s者，需进一步测评肌量；若 > 0.8 m/s者可改测评手部握力。

②静息情况下测优势手握力，男性 > 25 kg，女性 > 18 kg，即可排除SP；未达标准则进入肌量评估。

③肌量测定首选DXA，也可选择MRI、CT或BIA。结果 ≥ 青年健康人峰值的-2标准差为正常，低于该阈值即确诊SP。

5 干预策略

由于MAFLD和SP在生理病理学上具有共同的机制，除了风险因素外，寻找这两种疾病相似的预防和治疗措施是合理的。生活方式的改善是治疗MAFLD及SP最基本最有效的策略^[16，38]。目前，还没有关于膳食补充或药物治疗的共识，只有一些替代方案^[39]。

5.1 运动干预

患者可通过有氧训练改善脂肪沉积，联合抗阻训练增加肌肉量，以维持/限制瘦肌肉质量的流失，进而改善胰岛素敏感。减重7% ~ 10%可显著改善肝组织学（脂肪性肝炎消退率达90%）。但大多数MAFLD患者都会出现肥胖和肌肉骨骼问题，需评估肌肉骨骼限制，避免运动损伤^[40]。积极锻炼的人群患代谢综合征、SP和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险更低^[41]。

5.2 营养干预

营养不良尤其是蛋白质缺乏是SP的主要病因。营养干预主要为补充蛋白质并限制热量。补充优质蛋白与氨基酸能促进肌肉蛋白合成，维持机量和肌力。蛋白质的摄入量应维持能在1.2 ~ 1.5g/（kg·d），其中优质蛋白（如乳清蛋白、酪蛋白）需占一半。维生素D是调节钙磷代谢的重要因子，不仅对维持骨骼肌健康很重要，而且对肌肉功能有直接影响作用，足量普通维生素D可增强肌力，减少跌倒和骨折风险。我国建议SP患者每日补充15 ~ 20 μg（600 ~ 800 U）。慢性低度炎症参与了MAFLD及SP的发展^[42]，而饮食控制是有效的抗炎措施，可预防MAFLD患者SP的发生。膳食炎症指数最初是美国南卡罗来纳大学HEBERT等于2009年首次提出。根据食物对6项炎症指标的不同影响，将其分为促炎饮食和抗炎饮食。具有抗炎特性食物有蔬菜、水果、谷物、豆类等富含维生素C、维生素E和膳食纤维的食物；总脂肪、反式脂肪、碳水化合物和胆固醇等膳食成分可促进炎症^[43]。增加抗炎饮食，减少促炎成分的摄入，可能对MAFLD和SP的发生有积极意义^[44]。

5.3 药物治疗与未来方向

SP目前尚无治疗药物。2024年3月，全球首个获美国FDA批准用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的靶向药物瑞司美替罗（Resmetirom）。

5.3.1 甲状腺激素受体β激动剂

MAESTRO-NASH试验结果显示：52周100 mg剂量组中，NASH缓解率达到29.9%（安慰剂组仅9.7%），肝纤维化改善 ≥ 1期的比例达25.9%（安慰剂组14.2%）。肝脏硬度降低且脂肪减少超过60%^[45]。

5.3.2 SGLT2抑制剂

SGLT2在肾脏近端小管中表达，负责葡萄糖的重吸收。因此，SGLT2抑制剂通过促进葡萄糖排泄到尿液中具有降血糖作用。已被广泛用于治疗2型糖尿病和心血管疾病，并有一些证据表明其对MAFLD也有益^[46-47]。长期使用SGLT2抑制剂作用于骨骼肌，可以改善胰岛素敏感性，抑制肌肉分解，并改善肌肉功能质量^[48]。但许多研究有其片面性，或缺乏肝脏病理学证据，或样本量较小。此外，大多数这些研究是在MAFLD的T2DM患者中进行的，很少有研究在非糖尿病MAFLD患者中研究SGLT2抑制剂^[35]。因此，特异性治疗，尚需大量RCT实验进一步验证。

6 小结和启示

目前MAFLD与SP的具体机制仍需深入探究，尤其是“肠-肝-肌轴”的作用、早期干预的时机与方式等。未来研究可能聚焦于寻找共同的生物标记物，以及开发兼顾改善肝脏脂肪和肌肉量的靶向治疗策略。

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