FGL1和ANXA11对肺癌手术患者效用评估价值及与预后的相关性

Utility of FGL1 and ANXA11 and Their Correlation with Prognosis in Patients Undergoing Lung Cancer Surgery

摘要

目的 探究纤维蛋白原样蛋白1（fibrinogen-like protein 1，FGL1）和膜联蛋白A11（annexin A11，ANXA11）对肺癌手术患者效用评估价值及与预后的相关性。 方法 将本院2020年1月至2023年12月接诊的98例肺癌患者纳入肺癌组，另选取98例健康人作为对照组。受试者入院后分别于空腹状态下采取6 mL肘静脉血，采用ELISA法检测血清ANXA11水平，采用实时荧光定量PCR技术检测ANXA11表达水平。根据术后1个月肿瘤标志物变化、影像学表现和免疫功能指标变化情况分为治疗有效组（n = 68）和无效组（n = 30）。患者出院后均行12～36个月的随访，根据患者预后情况分为预后良好组（n = 63）和预后不良组（n = 35）。对比对照组和肺癌组/有效组和无效组/预后FGL1、ANXA11表达差异；ROC分析FGL1、ANXA11单一及联合检测对肺癌手术患者临床效用评估价值；Spearman分析FGL1、ANXA11表达与预后的关系。 结果 肺癌组FGL1和ANXA11表达水平明显高于对照组（均P < 0.05）；无效组FGL1和ANXA11表达水平明显高于有效组（均P < 0.05）；ROC结果显示FGL1、ANXA11单独及联合检测对肺癌手术患者效用评估的曲线线下面积分别为0.928，并且联合检测具有较高的特异性（95.59%）以及敏感度（90.00%），诊断价值显著高于单独检测ROC曲线线下面积（均P < 0.05）；预后不良组FGL1和ANXA11表达水平明显高于预后良好组（均P < 0.05）；Spearman相关性结果显示FGL1、ANXA11与肺癌手术患者预后呈显著正相关（r = 0.771、0.793，均P < 0.05）。 结论 肺癌患者的FGL1与ANXA11表达水平高于健康人，治疗无效者高于有效者，预后不良者高于良好者，二者单独及联合检测对患者手术治疗效用评估均有价值，且其与预后相关性显著。

Abstract

Objective This study aimed to evaluate the efficacy of fibrinogen-like protein 1 （FGL1） and Annexin A11 （ANXA11） in patients undergoing surgery for lung cancer and their correlation with prognosis. Methods A total of 98 lung cancer patients admitted to our hospital from January 2020 to December 2023 were enrolled in the lung cancer group， along with 98 healthy individuals selected as the control group. Following admission， 6 mL of venous blood was collected from the antecubital vein from each participant under fasting conditions. Serum ANXA11 levels were measured using enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， while ANXA11 expression levels were detected via quantitative real-time polymerase chain reaction （qRT-PCR）. Patients were divided into a treatment-responsive group （n = 68） and a non-responsive group （n = 30） based on changes in tumor markers， imaging findings， and immune function indicators at one month post-surgery. All patients were followed for 12～36 months after discharge and were categorized into a favorable prognosis group （n = 63） and a poor prognosis group （n = 35） according to their outcomes. Comparative analyses were performed to assess the expression differences of FGL1 and ANXA11 among the control group and the lung cancer group， the treatment-responsive and non-responsive groups. The utility of FGL1 and ANXA11， both individually and in combination， for evaluating clinical outcomes in lung cancer surgery patients was assessed using receiver operating characteristic （ROC） curve analysis. Furthermore， the relationship between FGL1/ANXA11 expression levels and patient prognosis was examined using Spearman's correlation analysis. Results The expression levels of FGL1 and ANXA11 in the lung cancer group were significantly higher than those in the control group （all P < 0.05）. The expression levels of FGL1 and ANXA11 were significantly higher in the non-responsive group compared to the treatment-responsive group （both P < 0.05）. ROC results showed that the area under the curve of FGL1 and ANXA11 alone and combined assay were 0.928， respectively， and the combined assay had high specificity （95.59%） and sensitivity （90.00%） in patients undergoing surgery for lung cancer. The diagnostic value was significantly higher than the area under the ROC curve （all P < 0.05）. The expression levels of FGL1 and ANXA11 in poor prognosis group were significantly higher than those in good prognosis group （all P < 0.05）. Spearman correlation results showed that FGL1 and ANXA11 were significantly positively correlated with the prognosis of patients undergoing surgery for lung cancer （r = 0.771， 0.793， P < 0.05）. Conclusion The expression levels of FGL1 and ANXA11 were significantly elevated in lung cancer patients compared to healthy individuals， higher in non-responsive cases than in treatment-responsive ones， and increased in patients with poor prognosis relative to those with favorable outcomes. Both individual and combined detection of these biomarkers demonstrated value in assessing the efficacy of surgical treatment， and exhibited significant correlations with patient prognosis.

Graphical abstract

关键词

肺癌 / 纤维蛋白原样蛋白1 / 膜联蛋白A11 / 疗效 / 预后

Key words

Lung cancer / Fibrinogen-like protein 1 / Annexin A11 / Curative effect / Prognosis

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要病因，手术是其关键治疗手段^[1]。但肺癌术后预后受多种复杂因素影响，寻找精准有效的预后评估标志物，成为肺癌研究领域的迫切需求^[2-3]。纤维蛋白原样蛋白1（fibrinogen-like protein 1，FGL1）作为肝脏分泌的多功能蛋白，逐渐在肿瘤学研究中得到应用^[4]。既往研究发现，其在肿瘤微环境里可以与免疫检查点分子协同，调控免疫细胞活性，为肿瘤细胞的免疫逃逸提供基础，暗示其在癌症预后判断上有着潜在挖掘价值，但在肺癌手术患者群体中，FGL1的变化趋势尚未有定论^[5-6]。膜联蛋白A11（annexin A11，ANXA11）属于膜联蛋白家族成员，深度参与细胞内囊泡运输、信号传导以及细胞凋亡进程，肿瘤学研究中初步线索显示其在癌细胞增殖、侵袭以及转移等恶性生物学行为中起到推波助澜的作用^[7-8]。在肺癌范畴，ANXA11的研究还停留在较为浅显阶段，尤其针对肺癌手术患者，ANXA11是否可以充当可靠的预后评估指标，亟待深入剖析。基于此，本研究旨在深入分析FGL1和ANXA11与肺癌手术患者预后的关系，将二者创新性地纳入专门构建的适用于肺癌手术患者的效用评估体系，以期为临床医师术前规划手术方案、术后定制辅助治疗策略提供科学参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究选取河南科技大学第一附属医院开元院区2020年1月至2023年12月收治的98例肺癌患者纳入肺癌组，并匹配98例健康检查者作为对照组。肺癌组男女分别为68例、30例，年龄（56.78 ± 5.46）岁，BMI（22.56 ± 2.37）kg/m²；有吸烟史者51例、饮酒史者73例；对照组男女分别为60例、38例，年龄（57.46 ± 5.85）岁，BMI为（22.68 ± 2.15）kg/m²；吸烟史50例、饮酒史70例；两组年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒史等基线资料无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有受试者均知情并签署知情同意书。本研究通过河南科技大学第一附属医院伦理委员会审批（批号：2023-1436）。

样本量估算基于相关文献及预实验结果。通过G*Power 3.1软件进行统计效力分析，以FGL1和ANXA11表达水平差异作为主要效应指标，设定检验水准α = 0.05，检验效能1 - β = 0.8，根据预实验得到的效应量（如Cohen's d值），计算得出每组至少需要45例样本，考虑到可能存在的样本脱落或数据缺失，最终纳入98例。

纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南》^[9]中相关诊断标准；②均有手术指征；③明确处于ⅠB-ⅢA期，且本研究纳入的肺癌患者涵盖了非小细胞肺癌（包括腺癌、鳞癌等常见病理类型）以及小细胞肺癌；④临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②严重基础疾病；③术前放化疗史；④精神类疾病患者；⑤合并心脏病并发症。

1.2 研究方法

1.2.1 手术方法

所有肺癌患者的手术治疗方案依据个体差异精准定制。①对于Ⅰ期非小细胞肺癌患者，若肿瘤直径较小、位置较为表浅且未累及关键血管、支气管，胸腔镜下肺楔形切除术是常用术式；②部分Ⅰ期及部分Ⅱ期患者，当肿瘤位置靠近肺门，但仍具备手术指征时，多采用肺叶切除术，将病变肺叶完整切除，清扫周围相关淋巴结，最大程度降低癌细胞残留风险，为预后打下良好基础。③针对部分心肺功能欠佳，难以耐受大型手术的Ⅱ期患者，还会开展解剖性肺段切除术，精准切除包含肿瘤的肺段，在保障肿瘤完整去除的同时，尽可能留存健康肺组织，维持患者呼吸功能，术后配合精细护理与监测助力康复。

1.2.2 蛋白检测

1.2.2.1 FGL1、ANXA11检测

受试者入院后分别于空腹状态下采取6 mL肘静脉血并室温静置1 h后，将样本放入离心机，设定适宜的离心参数（3 000 r/min，离心半径10 cm），高速旋转处理后吸取上层血清。①FGL1：采用武汉博士德生物工程有限公司生产的酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒，其型号为EK1129，实验人员严格依照试剂盒说明书，依次完成加样、孵育、洗板、显色等标准ELISA流程操作，最后借助酶标仪读取光密度值，代入标准曲线计算出样本中FGL1的精确含量。②ANXA11：采用实时荧光定量PCR技术，所选用的试剂盒来自上海翊圣生物科技有限公司。该试剂盒在核酸提取、逆转录及扩增各环节表现稳定，能精准捕捉目标基因信号。先提取血清中的RNA，反转录为cDNA，再加入试剂盒内配套的引物、探针与反应液，将反应体系置于荧光定量PCR仪内。仪器依据预设程序，历经变性、退火、延伸等循环步骤，实时监测荧光信号变化，实验人员依据荧光强度的Ct值，参照标准品，精准测定血清中ANXA11的水平。

1.2.2.2 实验重复及质控

在FGL1和ANXA11检测实验中，所有实验重复3次，以确保结果的可靠性。在ELISA检测FGL1过程中，每次实验均绘制标准曲线，采用四参数拟合方法，确保检测结果的准确性；同时设置阴性和阳性对照样本，用于监控实验过程的有效性。实时荧光定量PCR检测ANXA11时，选用β-actin作为内参基因，对样本RNA的质量和含量进行标准化处理，以消除实验误差。并通过对同一批样本由不同操作员进行检测，计算操作员间的变异系数（coefficient of variation，CV），结果显示FGL1检测的CV < 5%，ANXA11检测的CV < 6%，表明操作员间一致性良好。

1.2.3 疗效评估

评估指标包括：①肿瘤标志物变化：参考实体瘤疗效评价标准（RECIST 标准）1.1版。术后1个月，监测癌胚抗原、细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶等常见肺癌相关肿瘤标志物。术后1个月内，对比术前标志物水平，若标志物下降幅度超过50%，提示肿瘤负荷得到有效控制；若下降幅度在20%～50%之间，表明肿瘤控制效果一般；若下降幅度小于20%或呈上升趋势，则反映肿瘤控制不佳。②影像学表现：术后肺部影像显示肺实质清晰，无明显炎症或纤维化迹象，且原肿瘤部位无异常阴影，视为肺部影像学表现良好；若出现肺部炎症渗出、纤维化灶形成，或原肿瘤部位有可疑阴影，提示肺部影像学表现不佳。③免疫功能指标：正常人群CD4⁺/CD8⁺比例一般在1.4 ~ 2.0之间，本研究中术后1个月，若患者CD4⁺/CD8⁺比例恢复至该正常范围，视为免疫功能恢复良好；若低于1.4或高于2.0，则提示免疫功能恢复欠佳。正常人群NK细胞活性参考范围为1.4～2.0，当患者术后1个月NK细胞活性达到该范围，表明免疫功能恢复良好；低于该范围则提示免疫功能恢复不良。根据上述指标变化情况进行分组：①有效组：患者同时满足肿瘤标志物下降幅度超过50%、肺部影像学表现良好、免疫功能恢复良好条件。②无效组：患者存在肿瘤标志物下降幅度小于20%或上升、肺部影像学表现不佳、免疫功能恢复欠佳中的任何一种情况。

1.2.4 随访

患者出院后均行12～36个月的随访，每6个月通过门诊对患者行胸部CT、腹部超声、全身骨扫描等定期影像学复查，严密监测肺部原发病灶有无重现，以及肝、脑、骨等常见转移部位是否出现新病灶。此外，血清肿瘤标志物的动态变化可作为临床辅助判断肿瘤残留与复发风险，根据患者预后情况分为预后良好组（n = 63）和预后不良组（n = 35）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0处理数据，对计量资料行方差检验且其均符合正态分布，采用（\overline{x} ± s）表示，独立样本t检验；计数资料（%）表示，χ² 检验；受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析FGL1、ANXA11对肺癌手术患者临床效用评估价值；在ROC分析中，通过绘制不同诊断阈值下的真阳性率和假阳性率曲线，来评估FGL1、ANXA11对肺癌手术患者效用评估价值。Spearman分析FGL1、ANXA11表达与预后的相关性；P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和肺癌组FGL1、ANXA11表达差异对比

对照组和肺癌组中FGL1和ANXA11的表达水平如表1所示。与对照组相比，肺癌组FGL1和ANXA11表达水平明显更高（均P < 0.05），表明FGL1和ANXA11在肺癌患者体内呈现高表达状态。

2.2 不同肺癌亚型FGL1、ANXA11表达差异对比

腺癌患者FGL1和ANXA11表达水平明显高于鳞癌患者（均P < 0.05），见表2。

2.3 有效组和无效组FGL1、ANXA11表达差异对比

与治疗有效组相比，无效组FGL1和ANXA11表达水平明显更高（均P < 0.05），见表3。

2.4 FGL1、ANXA11对肺癌手术患者效用评估价值

ROC结果显示：FGL1、ANXA11单独及联合检测对肺癌手术患者效用评估的曲线线下面积分别为0.821、0.825、0.928，均具有较高的特异性及敏感度，而联合检测诊断价值显著高于单独检测（均P < 0.05）。在本研究中，FGL1截断值设定为51.67 μg/L，ANXA11截断值设定为2.63。在该截断值下，FGL1检测的敏感度为86.67%，特异度为89.71%；ANXA11检测的敏感度为73.33%，特异度为85.29%。联合检测时敏感度达到90.00%，特异度达到95.59%，见表4，图1。

2.5 预后良好组和预后不良组FGL1、ANXA11表达差异对比

患者出院后均行12～36个月的随访，其中12 ～ 18个月随访的患者有30例，19～24个月随访的患者有35例，25～36个月随访的患者有33例。比较预后良好组和预后不良组中FGL1和ANXA11的表达水平差异，结果显示预后不良组FGL1和ANXA11表达水平显著高于预后良好组（P < 0.05），见表5。

2.6 FGL1、ANXA11表达与肺癌手术患者预后的关系

对FGL1、ANXA11表达与肺癌手术患者预后行Spearman相关性分析，结果显示FGL1、ANXA11与预后呈显著正相关（r = 0.771、0.793，P < 0.05）。

3 讨论

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要病因，早期诊治对改善预后具有重要意义，早期肺癌发病机制复杂，涉及基因、环境等多重因素^[10-11]。FGL1在肿瘤微环境里可参与免疫逃逸，其与免疫系统细胞表面受体结合并监测其术后水平，可洞察机体抗癌免疫状态的动态变化，判断癌细胞残留、复发风险。ANXA11是一种钙结合蛋白，在细胞增殖、凋亡调控中扮演关键角色，肺癌术后ANXA11表达出现波动，为后续治疗提供关键依据^[12]。

本研究发现肺癌组FGL1和ANXA11表达水平明显高于对照组。因患者一旦罹患肺癌，癌细胞便开始不受控增殖，导致肿瘤微环境逐步形成^[13]。FGL1作为肝脏分泌的多功能蛋白，在肿瘤环境里，会被癌细胞诱导过量分泌，其通过与免疫细胞表面受体结合，干扰免疫监视，助力癌细胞逃避免疫打击^[14]。FGL1在肺癌中高表达，除了跟参与免疫逃逸相关外，还可能涉及PD-1/LAG-3-FGL1轴。在肿瘤微环境中，FGL1与LAG-3特异性结合，抑制T细胞的活化和增殖，阻断机体的抗肿瘤免疫反应^[15]。研究表明，FGL1与LAG-3结合后，可下调T细胞表面的CD3链表达，影响T细胞受体信号传导，进而削弱T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，最终影响患者预后^[16]。ANXA11在肺癌细胞中的高表达与细胞凋亡调控密切相关。ANXA11可以通过与Bcl-2家族蛋白相互作用，抑制细胞凋亡。具体来说，ANXA11可上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时下调促凋亡蛋白Bax的表达，改变Bcl-2/Bax比值，抑制细胞色素c的释放，阻断caspase级联反应，从而抑制肺癌细胞凋亡，促进癌细胞的存活和增殖^[17]。

本研究还发现，FGL1和ANXA11在不同肺癌亚型（如腺癌与鳞癌）中的表达存在差异。在肺腺癌中，FGL1的表达水平相对更高，可能与肺腺癌的免疫微环境特点有关，肺腺癌肿瘤组织中浸润的免疫细胞较多，FGL1通过与免疫细胞表面受体结合，更显著地干扰免疫监视，促进肿瘤进展。而在肺鳞癌中，ANXA11的表达升高更为明显，这可能与肺鳞癌的细胞增殖和分化特性相关，ANXA11高表达可能更有助于肺鳞癌细胞的增殖和迁移。这种表达差异提示在临床应用中，对于不同肺癌亚型患者，FGL1和ANXA11作为预后评估指标和治疗靶点的价值可能有所不同，为肺癌的精准治疗提供了更具针对性的依据^[18]。

FGL1作为调节免疫逃逸的关键蛋白，随着肿瘤细胞数量锐减，刺激其分泌的信号源减少，肝脏等分泌器官合成FGL1的活跃度降低，血液中浓度随之下降^[19]。ANXA11参与癌细胞的增殖、迁移等恶性进程，癌细胞减少，异常激活的细胞内信号通路趋于平稳，ANXA11表达回归正常水平，故而有效组二者表达较低。而无效组，残余癌细胞持续活跃，肿瘤相关信号通路依旧亢奋，不断促使机体产生更多FGL1，强化免疫逃逸，同时ANXA11也持续过量表达，助力癌细胞的存活、侵袭，维持癌细胞恶性生物学行为，使得二者在无效组居高不下，显著高于有效组^[20-21]。从诊断价值来看，ROC曲线下面积反映了检测指标的准确性。FGL1与ANXA11单独检测已有不错表现，曲线下面积达0.928，二者联合时分别从免疫逃逸、细胞恶性行为调控不同关键维度提供信息，互补短板，可以更精准捕捉肺癌手术患者病情状态，所以特异性与敏感度双高，诊断效能远超单一检测，为临床判断提供更有力依据。此外，本研究发现预后不良组FGL1和ANXA11表达水平明显高于预后良好组，并且Spearman相关性结果显示FGL1、ANXA11与肺癌手术患者预后呈显著正相关。分析机制可能如下：手术成功清除了大量癌细胞，机体后续的抗肿瘤反应逐步压制剩余癌细胞，细胞内异常激活的致癌信号通路渐趋沉寂，FGL1、ANXA11的合成、分泌回归正常，表达水平降低^[22]。反之，预后不良意味癌细胞清除不彻底，残留癌细胞引发慢性炎症，重塑肿瘤微环境，持续拉高FGL1，巩固免疫逃逸壁垒，ANXA11也持续过表达，二者与预后呈显著正相关，表达越高，预后越差^[23]。在其他癌种中，FGL1和ANXA11也展现出不同的作用特点。在膀胱癌中，有研究表明ANXA11家族蛋白的表达与膀胱癌的发生、发展相关，其高表达可能促进癌细胞的增殖和侵袭，这与在肺癌中的作用机制存在相似之处，均涉及细胞增殖调控相关的信号通路激活^[24]。而在乳腺癌方面，FGL1可通过与免疫检查点分子相互作用，影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能，进而影响肿瘤的生长和转移。但与肺癌不同的是，乳腺癌的发生发展涉及更多的激素调控因素，FGL1在其中的作用可能受到激素信号通路的影响^[25]。

进一步深入探究FGL1和ANXA11在肺癌中的生物学机制，FGL1除了参与免疫逃逸，还可能通过PD-1/LAG-3-FGL1轴调控T细胞的活性。在肿瘤微环境中，FGL1与LAG-3结合，抑制T细胞的功能，使肿瘤细胞逃避免疫监视。而ANXA11在肺癌细胞中的高表达，可能通过激活MAPK/ERK通路，促进癌细胞的增殖和存活。该通路被激活后，会调节一系列与细胞增殖、凋亡相关的基因表达，导致癌细胞持续增殖。这些机制的深入研究，进一步揭示了FGL1和ANXA11在肺癌发生、发展和预后中的重要作用，为肺癌的精准治疗提供了更坚实的理论基础。

但本研究尚存在的不足之处：一是随访时间跨度大，短随访时间易使部分预后不良患者误分，长随访时间受多种因素干扰，影响对FGL1、ANXA11与预后关系的判断；二是单中心研究存在潜在偏倚，人群异质性会影响研究结果普适性，不同地区患者的环境和遗传因素差异会影响指标表达及肺癌发展，手术术式差异也可能影响指标表达，需进一步探究其关系；三是未深入分析吸烟史和合并症等潜在混杂因素，未来研究可纳入多因素回归模型评估其对指标表达及肺癌预后的影响。

4 结论

FGL1、ANXA11联合检测对手术患者效用评估曲线下面积达0.928，特异性、敏感度出色，诊断价值较高，并且FGL1、ANXA11和患者预后呈显著正相关，可作为疗效和预后评估标志物。

参考文献

[1] 李长栓, 张杰, 王瑞. ALK、Cx37表达与老年非小细胞肺癌手术患者预后的相关性[J]. 实用癌症杂志, 2023, 38(4): 577-580.

[2] 刘文龙, 王杰, 彭杰, 等. 血清PLR与FIB对肺癌术后预后的预测意义[J/OL]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(5): 682-684.

[3] 沈湘, 肖花, 熊彬. CYP2C19基因型在肺癌发病机制及诊疗中的研究进展[J]. 医学综述, 2020, 26(20): 4054-4059.

[4] ZHANG YC, ZHANG KP, WEN HY, et al. FGL1 in plasma extracellular vesicles is correlated with clinical stage of lung adenocarcinoma and anti-PD-L1 response[J]. Clin Exp Immunol, 2024, 216(1): 68-79.

[5] SHI AP, TANG XY, XIONG YL, et al. Immune checkpoint LAG3 and its ligand FGL1 in cancer[J]. Front Immunol, 2022, 12: 785091.

[6] 孙翠兰, 高薇薇, 郝吉庆. FGL1调控非小细胞肺癌PC9/GR细胞迁移和侵袭机制的研究[J]. 中国药理学通报, 2020, 36(7): 991-997.

[7] 陈立, 田志刚, 贾兰宁, 等. 膜联蛋白A1对甲状腺乳头状癌细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响[J]. 中华内分泌外科杂志, 2022, 16(1): 23-27.

[8] DE MATTIA E, BIGNUCOLO A, TOFFOLI G, et al. Genetic markers of the host to predict the efficacy of colorectal cancer targeted therapy[J]. Curr Med Chem, 2020, 27(25): 4249-4273.

[9] 中华医学会肿瘤学分会. 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2024版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(9): 805-843.

[10] SCHABATH MB, COTE ML. Cancer progress and priorities: lung cancer[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2019, 28(10): 1563-1579.

[11] NOORELDEEN R, BACH H. Current and future development in lung cancer diagnosis[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(16): 8661.

[12] 张慧雅, 李慧娟. 血清ANXA1、Hsp70、Hsp90α与局部晚期宫颈癌患者新辅助化疗疗效的关系分析[J]. 检验医学与临床, 2024, 21(7): 884-888.

[13] 杜家忻, 张新伟. 中线癌发病机制及治疗的研究进展[J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(6): 466-470.

[14] 佘天宇, 佘真真, 徐海涛, 等. P16及FHIT基因异常表达在非小细胞肺癌发病机制中的研究[J]. 实用医院临床杂志, 2020, 17(5): 1-5.

[15] ZHANG YC, ZHANG KP, WEN HY, et al. FGL1 in plasma extracellular vesicles is correlated with clinical stage of lung adenocarcinoma and anti-PD-L1 response[J]. Clin Exp Immunol, 2024, 216(1): 68-79.

[16] WANG GX, QIU MT, XING XD, et al. Lung cancer scRNA-seq and lipidomics reveal aberrant lipid metabolism for early-stage diagnosis[J]. Sci Transl Med, 2022, 14(630): eabk2756.

[17] 朱菊明. 肺腺癌中LAG-3、FGL1、PD-L1和CD8⁺ T细胞表达的相关性研究[D]. 乌鲁木齐: 新疆医科大学, 2022.

[18] TIAN TG, XIE X, YI WW, et al. FBXO38 mediates FGL1 ubiquitination and degradation to enhance cancer immunity and suppress inflammation[J]. Cell Rep, 2023, 42(11): 113362.

[19] 陈静. 膜联蛋白A11在非小细胞肺癌中的表达及意义[D]. 沈阳: 中国医科大学, 2021.

[20] 郝吉庆, 程浩, 高薇薇, 等. 沉默FGL1增强人肺腺癌PC-9细胞对多西他赛敏感性的研究[J]. 中国药理学通报, 2020, 36(5): 687-691.

[21] WU WB, JIA GZ, CHEN L, et al. Analysis of the expression and prognostic value of annexin family proteins in bladder cancer[J]. Front Genet, 2021, 12: 731625.

[22] SUN CL, GAO WW, LIU JT, et al. FGL1 regulates acquired resistance to Gefitinib by inhibiting apoptosis in non-small cell lung cancer[J]. Respir Res, 2020, 21(1): 210.

[23] 赵欢, 张萱, 韩志峰, 等. 血浆p16、ANXA-1抗体在非小细胞肺癌患者的表达变化及其作为诊断标志物的探讨[J]. 中国免疫学杂志, 2021, 37(11): 1376-1382.

[24] YOSHIDA T, NAKAMOTO T, ATSUMI N, et al. Impact of LAG-3/FGL1 pathway on immune evasive contexture and clinical outcomes in advanced urothelial carcinoma[J]. J Immunother Cancer, 2024, 12(7): e009358.

[25] QIAN YZ, SUN YX, SHI PS, et al. Development of LAG-3/FGL1 blocking peptide and combination with radiotherapy for cancer immunotherapy[J]. Acta Pharm Sin B, 2024, 14(3): 1150-1165.

基金资助

河南省科技攻关项目(252102310095)