粪菌移植联合糖皮质激素治疗溃疡性结肠炎的疗效观察

Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation Combined with Glucocorticoids in the Treatment of Ulcerative Colitis

摘要

目的 探讨粪菌移植联合糖皮质激素治疗溃疡性结肠炎的临床疗效。 方法 选取我院2023年6月至2024年12月收治的溃疡性结肠炎患者80例，根据随机数字表法分为粪菌移植组和对照组，每组40例。对照组采用糖皮质激素治疗，粪菌移植组在此基础上加用粪菌移植联合治疗，两组患者均持续治疗3个月。比较两组临床疗效，治疗前后疾病活动度评分、炎性因子和免疫功能水平，观察两组患者不良反应发生情况。应用SPSS 27.0统计学软件，采用χ²检验和t检验进行统计分析，P < 0.05为差异有统计学意义。 结果 粪菌移植组患者治疗总有效率为97.50%，高于对照组的80.00%（χ² = 6.135，P = 0.013）。粪菌移植组患者的Mayo评分（4.2 ± 0.7）和CAI评分（4.2 ± 1.1）低于对照组（6.6 ± 0.9、6.7 ± 1.3）（P < 0.05）。粪菌移植组患者治疗后IL-6（32.1 ± 3.9）、CRP（18.1 ± 1.8）和TNF-α（8.4 ± 1.3）低于对照组（48.5 ± 4.8、25.0 ± 2.6、13.9 ± 1.8），差异均有统计学意义（P < 0.05）。粪菌移植组患者治疗后CD3⁺（62.4 ± 5.8）、CD4⁺（32.6 ± 3.2）水平高于对照组（54.5 ± 5.2、27.8 ± 2.9），CD8+（25.6 ± 2.3）水平低于对照组（32.2 ± 3.1）（P < 0.05）。粪菌移植组患者不良反应发生率为5.00%，明显低于对照组的25.00%，差异有统计学意义（χ² = 4.804，P = 0.028）。 结论 粪菌移植联合糖皮质激素治疗溃疡性结肠炎的临床疗效显著，可减轻患者炎症反应，提高免疫功能，减少不良反应。

Abstract

Objective This study aimed to explore the clinical efficacy of fecal microbiota transplantation combined with glucocorticoid in the treatment of ulcerative colitis and its effects on inflammatory factors and immune function. Methods Eighty patients with ulcerative colitis admitted to our hospital from June 2023 to December 2024 were selected and divided into the fecal microbiota transplantation group and the control group according to the random number table method， with 40 cases in each group. The control group was treated with glucocorticoids， while the fecal microbiota transplantation group was treated with combined fecal microbiota transplantation on this basis. Both groups of patients were treated continuously for three months. The clinical efficacy of the two groups was compared， and the disease activity scores， inflammatory factors and immune function levels before and after treatment in the two groups were compared. The occurrence of adverse reactions in the two groups of patients was observed. The SPSS 27.0 statistical software was applied， and the χ² test and t test were used for statistical analysis. P < 0.05 was considered statistically significant. Results The total effective rate of treatment in the fecal microbiota transplantation group was 97.50%， which was higher than 80.00% in the control group （χ² = 6.135， P = 0.013）. The Mayo score （4.24 ± 0.65） and CAI score （4.15 ± 1.05） of patients in the fecal microbiota transplantation group were lower than those in the control group （6.55 ± 0.89， 6.71 ± 1.27） （P < 0.05）. After treatment， the levels of IL-6 （32.12 ± 3.92）， CRP （18.07 ± 1.75）， and TNF-α （8.35 ± 1.25） in the fecal microbiota transplantation group were lower than those in the control group （48.51 ± 4.80， 25.03 ± 2.58， 13.89 ± 1.82）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3⁺（62.42 ± 5.75） and CD4⁺（32.56 ± 3.19） in the fecal microbiota transplantation group were higher than those in the control group （54.49 ± 5.18， 27.83 ± 2.88）， and the level of CD8⁺ （25.55 ± 2.34） was lower than that in the control group （32.21 ± 3.06） （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the fecal microbiota transplantation group was 5.00%， significantly lower than that in the control group （25.00%）， and the difference was statistically significant （χ² = 4.804， P = 0.028）. Conclusion Fecal bacteria transplantation combined with glucocorticoid in the treatment of ulcerative colitis has significant clinical effect， which can reduce the inflammatory response of patients， improve immune function and reduce adverse reactions， and is worthy of further clinical promotion.

关键词

粪菌移植 / 糖皮质激素 / 溃疡性结肠炎 / 临床疗效 / 炎性因子 / 免疫功能

Key words

Fecal microbiota transplantation / Glucocorticoid / Ulcerative colitis / Clinical effect / Inflammatory factors / Immune function。

溃疡性结肠炎病变主要累及直肠和结肠黏膜及黏膜下层，多呈连续性、弥漫性分布，病情轻重不一，发作期与缓解期交替，部分患者可出现关节、皮肤、眼等肠道外表现^[1]。若病情长期控制不佳，还可能引发肠道狭窄、中毒性巨结肠等严重并发症，影响患者生活质量与健康^[2]。溃疡性结肠炎的治疗方法多样，一般采用药物治疗^[3]。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等作用，常用于治疗溃疡性结肠炎^[4]。

粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是将健康人粪便中的功能菌群，经过一系列处理后，移植到患者胃肠道内，通过重建患者肠道菌群生态平衡，恢复肠道正常功能，达到治疗疾病的目的。该方法主要用于治疗一些肠道菌群失调相关疾病，如艰难梭菌感染、炎症性肠病等，也在探索对其他疾病如代谢综合征、神经系统疾病的治疗作用。目前，FMT治疗溃疡性结肠炎已取得一定进展，它能调节肠道菌群，改善肠道微生态环境，但单一治疗效果有限，且存在复发可能^[5]。糖皮质激素具有迅速抑制炎症反应的作用，但长期使用有诸多不良反应。本研究拟将FMT与糖皮质激素联合应用，发挥FMT重塑肠道菌群，恢复肠道微生态平衡，从根源改善病情，达到既能发挥FMT的长期调节作用，又能利用糖皮质激素的快速抗炎优势，提高临床疗效，减少复发，降低糖皮质激素用量及不良反应，凸显了联合治疗的独特性和必要性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2023年6月至2024年12月，南阳市中心医院消化内科收治的溃疡性结肠炎患者80例。纳入标准：①符合溃疡性结肠炎诊断标准^[6]；②经结肠镜检查确诊；③认知功能良好，可积极配合治疗；④患者及家属均知情同意。排除标准：①合并细菌性痢疾等感染性肠炎、肠梗阻、直肠息肉等其他结肠病变、凝血功能障碍；②妊娠期或哺乳期女性。根据随机数字表法，将80例患者分为粪菌移植组和对照组，各40例。

本研究采用双盲设计细节方式，患者和评估者对患者具体信息和分组信息均不知情。在评估疗效、检测炎性因子和免疫功能指标时，检测人员同样不知样本所属组，能避免患者心理暗示及医护人员主观判断影响结果，保证研究数据的客观性和准确性。本研究经南阳市中心医院伦理委员会审核批准（批号：20231128）。

1.2 研究方法

对照组采用糖皮质激素治疗，使用甲泼尼龙（汇元药业，国药准字H20249247）口服，8 mg/次，2次/d，强的松（遂成药业，国药准字H41021039）口服，5 mg/次，1次/d；连续服药14 d。粪菌移植组采用粪菌移植联合糖皮质激素治疗，甲泼尼龙和强的松用法用量同对照组，供体筛选时，明确健康供体的微生物组成范围，进行全面感染筛查，肠道菌群方面，供体的肠道菌群需具备高度多样性，通过高通量测序技术评估，有益菌比例正常，无明显菌群失衡。感染查项目包括：全面的血液检查，排除乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等传染病；粪便检测，排除寄生虫、艰难梭菌等病原体感染。粪便以3 000 r/min转速离心15 min，用合适滤网过滤，采用低温保存方法。移植剂量根据患者体重、病情等确定，移植频率可考虑单次或分阶段多次移植，详细记录每次间隔时间，让研究更具可重复性与科学性。具体操作流程如下：首先收集供体粪便，与无菌生理盐水按1∶3比例混合，充分搅拌后过滤，制成均匀的灌肠液。移植当天禁食6 h，选择患者溃疡部位，通过肛门灌肠进行粪菌移植，移植频率为多次，在治疗初期每周进行2次粪菌移植，持续4周后改为每周1次，共治疗12周^[7]。灌肠液体积控制在100 ~ 150 mL，采用经结肠镜或灌肠管缓慢注入患者肠道，注入过程中注意患者反应，确保操作安全、有效，以更好地发挥粪菌移植联合糖皮质激素治疗溃疡性结肠炎的效果^[8]。术后口服氯苯哌酰胺（西安杨森，国药准字H10910085）4 mg，以减慢肠道蠕动，尽量长时间保留灌肠液。

1.3 评价指标

①疗效判定标准：显效：患者临床症状基本消失，大便常规检查正常；有效：患者症状明显减轻，大便常规检查可见少量白细胞和红细胞；无效：患者症状无改善或恶化。②治疗前后采用梅奥（Mayo）评分系统和临床活动指数（clinical activity index,CAI）评价评估患者疾病活动度，Mayo评分范围0～12分，得分越高提示患者病情越严重，CAI评分范围0～10分，得分越高提示患者临床症状越严重。③治疗前后采用酶联免疫吸附法检测两组患者炎性因子指标，包括白细胞介素-6（interleukin，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）水平。④于治疗前后采用流式细胞仪检测两组患者T细胞亚群水平，包括CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺水平。⑤记录治疗过程中两组患者不良反应发生情况，包括恶心呕吐、腹泻、头痛头晕、失眠。

1.4 统计学方法

应用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。性别、临床疗效、不良反应为计数资料，以率(%)表示，比较采用χ²检验，等级资料采用秩和检验；疾病活动度评分、炎性因子水平、免疫功能指标为计量资料，均符合正态分布，以均数 ± 标准差(\overline{x} ± s)表示，组间比较采用t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般基线资料比较

粪菌移植组男23例，女17例，平均年龄（53.74 ± 5.18）岁，平均病程（6.30 ± 1.21）年，平均BMI（24.33 ± 2.06）；对照组男25例，女15例，平均年龄（53.85 ± 5.05）岁，平均病程（6.47 ± 1.18）年，平均BMI（24.45 ± 2.11）。两组性别、年龄、病程、BMI等基线资料比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 粪菌移植组和对照组患者临床疗效比较

将粪菌移植组和对照组的临床疗效进行比较，结果显示，粪菌移植组患者治疗疗效（97.50%）显著高于对照组（80.00%），见表1。

2.2 粪菌移植组和对照组患者治疗前后疾病活动度评分比较

治疗后粪菌移植组患者Mayo评分和CAI评分均显著低于对照组(P < 0.05)，见表2。

2.3 粪菌移植组和对照组患者治疗前后炎性因子水平比较

将粪菌移植组和对照组的炎症因子水平进行比较，治疗后粪菌移植组患者IL-6、CRP和TNF-α水平均显著低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 粪菌移植组和对照组患者治疗前后免疫功能指标比较

将粪菌移植组和对照组的免疫功能指标进行比较，治疗后粪菌移植组患者CD3⁺和CD4+水平显著高于对照组，CD8⁺水平显著低于对照（P < 0.05），见表4。

2.5 粪菌移植组和对照组患者不良反应发生情况比较

粪菌移植组患者不良反应发生率（5.00%）低于对照组（25.00%），差异有统计学意义（χ²=4.804，P = 0.028），见表5。

3 讨论

溃疡性结肠炎的发病机制较为复杂，多数学者认为与肠道微生物群关系密切^[9]。正常肠道微生物群对维持肠道健康至关重要，而溃疡性结肠炎患者肠道微生物群发生显著改变^[10]。在溃疡性结肠炎患者中，有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌数量减少，而有害菌如变形杆菌等增加，可破坏肠道屏障功能，激活免疫系统，引发过度炎症反应^[11]。此外，微生物代谢产物异常，也会进一步加重肠道损伤^[12]。

糖皮质激素在溃疡性结肠炎的治疗中发挥着重要作用，甲泼尼龙、强的松等糖皮质激素通过多方面的作用机制，有效控制溃疡性结肠炎的炎症反应，缓解症状，促进病情缓解^[13]。其机制主要包括以下方面：①抗炎作用：糖皮质激素可抑制多种炎症介质的产生和释放，这些炎症介质在溃疡性结肠炎的发病过程中起着关键作用，能够引起肠黏膜的炎症反应、水肿和损伤。糖皮质激素通过抑制炎症介质的表达和释放，缓解肠黏膜的红肿、疼痛等症状^[14]。②免疫抑制作用：溃疡性结肠炎与免疫系统的异常激活有关，自身免疫系统错误地攻击肠道黏膜组织。糖皮质激素可以抑制免疫细胞的活性，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞等，能够减少免疫细胞的增殖和分化，抑制免疫细胞向炎症部位的趋化和聚集，从而减弱免疫系统对肠道黏膜的攻击，减轻免疫损伤^[15]。③调节肠道屏障功能：糖皮质激素有助于维持肠道黏膜屏障的完整性，可促进肠道上皮细胞的修复和再生，增强细胞间的紧密连接，减少肠道黏膜的通透性，使肠道内的有害物质和细菌难以穿透肠黏膜进入组织，从而减轻炎症反应和感染风险^[16-18]。

FMT治疗溃疡性结肠炎具有多方面优势：①重建肠道菌群平衡：溃疡性结肠炎患者肠道菌群严重失调，FMT能将健康供体的丰富有益菌群引入患者肠道，快速补充有益菌，抑制有害菌生长繁殖，纠正菌群失衡状态，从根源上改善肠道微生态环境，为肠道健康恢复奠定基础^[19-23]。③整体调节免疫：肠道菌群与免疫系统密切相关。FMT有助于调节肠道免疫细胞活性，纠正免疫紊乱，抑制过度的免疫炎症反应，使免疫系统恢复平衡，减少对自身肠道组织的攻击，缓解溃疡性结肠炎的炎症症状，FMT可调节T细胞的分化功能，促进CD4⁺ T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，增强其免疫抑制功能。同时，SCFAs还能调节CD8⁺ T细胞的活性和功能。通过这种方式，FMT可改善溃疡性结肠炎患者的免疫失衡，减轻炎症反应，发挥治疗作用^[24-27]。

本次研究结果显示，相比于对照组，粪菌移植组患者治疗疗效更高，提示粪菌移植联合糖皮质激素治疗溃疡性结肠炎的临床疗效显著，但本研究所选取例数较少，可能存在偏倚。治疗后粪菌移植组患者Mayo评分和CAI评分均低于对照组，提示粪菌移植联合治疗可降低患者疾病活动度，究其原因可能是在调节肠道菌群平衡上，溃疡性结肠炎患者肠道菌群失调，有害菌增多，有益菌减少。FMT可将健康供体的粪便菌群移植到患者肠道，重建正常菌群结构，抑制有害菌生长，促进有益菌定植，改善肠道微生态环境，减轻炎症反应，进而降低反映疾病严重程度的评分，与SHANG^[28]、NIKHIL^[29]等研究一致。相比于对照组，治疗后粪菌移植组患者IL-6、CRP和TNF-α水平均更低，提示粪菌移植联合治疗可减轻患者炎症反应，究其原因可能是溃疡性结肠炎患者肠道菌群紊乱，有害菌大量滋生。FMT能引入健康菌群，抑制有害菌生长，增加有益菌数量，改善肠道微生态，从根源上缓解炎症。且粪菌移植有助于修复受损的肠道黏膜屏障，阻止细菌和毒素入侵，减少对肠道组织的刺激，从而减轻炎症反应。相比于对照组，治疗后粪菌移植组患者CD3⁺和CD4⁺水平更低，CD8⁺水平更高，提示粪菌移植联合治疗可提高患者免疫功能，究其原因可能是重塑肠道菌群平衡。患者肠道菌群失调，通过粪菌移植可引入健康菌群，抑制有害菌，有益菌增多能产生短链脂肪酸等物质，为肠道免疫细胞提供能量，增强免疫，孙中美等^[28]研究也同时揭示了这一点。移植的菌群及其代谢产物可与肠道免疫细胞相互作用，纠正异常免疫信号，抑制过度炎症反应，激活正常免疫应答。粪菌移植组患者不良反应发生率（5.00%）低于对照组（25.00%），提示粪菌移植联合治疗可减少患者不良反应，安全性高。其原因可能一方面因粪菌移植能重塑患者肠道菌群，恢复肠道微生态平衡。健康的肠道菌群有助于增强肠道屏障功能，减少有害物质的吸收，降低肠道炎症反应，从而减轻因炎症引发的腹痛、腹泻等不良反应。另一方面，联合治疗中糖皮质激素的使用剂量可能因粪菌移植的协同作用而降低。糖皮质激素虽有抗炎效果，但长期大量使用会带来诸多不良反应，减少其用量可相应减少此类不良反应的发生。二者联合发挥优势，从不同角度改善病情，进而减少患者不良反应。本次研究结果与孙中美^[30]、翁剑锋^[31]等研究具有一致性。但本研究存在一定局限性，所选取样本量较少，且随访时间较短，未观察患者长期预后情况，故建议进一步开展多中心、大样本随机对照试验进行深入研究。

4 结论

FMT联合糖皮质激素治疗溃疡性结肠炎的临床疗效显著，可减轻患者炎症反应，提高免疫功能，减少不良反应，值得临床推广应用。

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基金资助

河南省医学科技发展计划项目(252102310269)