降脂药物与眼部疾病之间的因果关系：以药物为靶点的孟德尔随机化研究

Causal Relationship between Lipid-Lowering Drugs and Ocular Disorders： A Drug-Targeted Mendelian Randomization Study

摘要

目的 运用孟德尔随机化分析方法，探究常见降脂药物与眼部疾病之间的因果关系。 方法 本研究综合采用基于汇总数据的孟德尔随机法（summary-based mendelian randomization， SMR）和逆方差加权孟德尔随机化（inverse-variance weighted mendelian randomization， IVW-MR）方法，选择低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）作为药物作用的效应指标，工具变量（instrumental variable，Ⅳ）为与LDL-C密切相关且位于目标基因 ± 100 kb范围内的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP），筛选条件为P < 5×10^-8，MAF > 0.01。IVs分别来源于全球血脂遗传学联合会（global lipids genetics consortium， GLGC）（n = 173 082）和英国生物数据库（UK Biobank）（n = 440 546）。其中，3-羟基-9-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase， HMGCR）表达数量性状位点（expression quantitative trait locus， eQTL）数据是从eQTLGen联盟一项包含31 684份血液样本的队列研究中获得的。眼部疾病的相关汇总数据来自国际流行病学（IEU）数据库。 结果 IVW-MR分析结果显示，他汀类药物会显著增加过敏性结膜炎（OR = 1.961，95% CI：1.302 ~ 2.952，P = 0.001）和糖尿病视网膜病变（OR = 2.578，95% CI：1.666 ~ 3.988，P < 0.001）的发病风险。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9）抑制剂虽能降低过敏性结膜炎的风险（OR = 0.672，95% CI：0.474 ~ 0.952，P = 0.025），但会增加青光眼的发病风险（OR = 1.231，95% CI：1.061 ~ 1.429，P = 0.006）。SMR分析结果显示，抑制HMGCR会显著增加过敏性结膜炎（OR = 1.280，95% CI：1.130 ~ 1.451，P < 0.001）和糖尿病视网膜病变（OR = 1.561，95% CI：1.323 ~ 1.838，P < 0.001）的发生风险。 结论 他汀类药物会增加过敏性结膜炎和糖尿病视网膜病变的发病风险。PCSK9抑制剂虽可降低过敏性结膜炎风险，但同时会导致青光眼发病风险上升。

Abstract

Objective Using Mendelian randomization （MR） analysis， this study explored the causal relationships between common lipid-lowering drugs and ocular diseases. Methods This research comprehensively employed summary-based Mendelian randomization （SMR） and inverse-variance weighted Mendelian randomization （IVW-MR）. Select low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） as the effect index for drug action. The instrumental variable （Ⅳ） was single nucleotide polymorphism （SNP） closely related to LDL-C and located within ±100 kb of the target gene. The screening criteria were P < 5×10^-⁸ and MAF > 0.01. The IVs were derived from the Global Lipids Genetics Consortium （GLGC， n = 173，082） and the UK Biobank （n = 440，546）， respectively. Among them， the expression quantitative trait locus（eQTL） data of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase （HMGCR） were obtained from a cohort study of the eQTLGen Consortium involving 31，684 blood samples. Summary data on ocular diseases were derived from the International Epidemiology （IEU） database. Results IVW-MR analysis showed that statins significantly increased the risk of allergic conjunctivitis （OR = 1.961， 95% CI： 1.302 ~ 2.952， P = 0.001） and diabetic retinopathy （OR = 2.578， 95% CI： 1.666 ~ 3.988， P < 0.001）. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 （PCSK9） inhibitors reduced the risk of allergic conjunctivitis （OR = 0.672， 95% CI： 0.474 ~ 0.952， P = 0.025） but increased the risk of glaucoma （OR = 1.231， 95% CI： 1.061 ~ 1.429， P = 0.006）. SMR analysis indicated that HMGCR inhibition significantly elevated the risk of allergic conjunctivitis （OR = 1.280， 95% CI： 1.130 ~ 1.451， P < 0.001） and diabetic retinopathy （OR = 1.561， 95% CI： 1.323 ~ 1.838， P < 0.001）. Conclusion This study found that statins increase the risk of allergic conjunctivitis and diabetic retinopathy. While PCSK9 inhibitors reduce the risk of allergic conjunctivitis， they concurrently elevate the risk of glaucoma.

Graphical abstract

关键词

3-羟基-9-甲基戊二酰辅酶A还原酶 / 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 / 尼曼-匹克C1样蛋白1 / 孟德尔随机化 / 眼部疾病

Key words

HMGCR / PCSK9 / NPC1L1 / Mendelian randomization / Ocular disorders

失明的主要病因源自眼部疾病，包括白内障、糖尿病视网膜病变、青光眼和黄斑变性等^[1]。鉴于当前临床针对眼部疾病的治疗药物相对有限，在该领域诊疗需求日益凸显的背景下，探寻疾病相关的病因学因素、挖掘潜在治疗靶点，对于提升眼部疾病的防治水平具有至关重要的科学价值与临床意义。

如今，降脂药物在预防高脂血症方面发挥着重要作用。3-羟基-9-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）抑制剂，如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，具有多种降脂作用，安全性和有效性均已得到证实^[2-3]。他汀类药物除降低胆固醇外，还具有抗炎、抗氧化、预防血栓形成、免疫调节和抗癌作用^[2,4-5]。但一项关于他汀类药物副作用的荟萃分析显示，他汀类药物与眼部状况有关，表明他汀类药物与眼部疾病发病风险的增加有关^[6]。而OOI等^[7]的系统综述发现他汀类药物对葡萄膜炎和黄斑变性等疾病有保护作用。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是治疗高胆固醇血症的关键靶点，因其能防止低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）被回收，从而提高LDL-C水平^[8]。PCSK9抑制剂可通过降低氧化应激和炎症因子的表达来改善巴塞杜氏眼病^[9]。然而，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）已经报告了PCSK9抑制剂（包括evolocumab和alirocumab）的重大眼部不良反应^[10]。尼曼-匹克C1样蛋白1（niemann-pick c1-like 1, NPC1L1）存在于肠细胞膜中，主要参与胆固醇的转移^[11]。抑制NPC1L1可降低胆固醇的吸收并控制高脂血症^[12]。然而，NPC1L1抑制剂与眼部疾病的关系还没有任何研究证实。尽管有大量证据支持降脂药物与眼部疾病之间存在关联，但降脂药物与眼部疾病的关系仍有争议。因此，本研究旨在阐明降脂药物与眼部疾病之间的潜在因果关联，对于眼部疾病的早期诊断、临床管理和预防策略制定具有重要意义。

孟德尔随机化（mendelian randomization，MR）作为一种基于遗传变异的工具变量分析方法，在推断暴露因素与疾病结局之间的因果关系方面提供了接近随机对照试验水平的证据强度，目前已广泛应用于多种复杂疾病的因果推断研究中^[13]。本研究采用双样本MR法，系统评估降脂药物与多种常见眼部疾病（包括白内障、青光眼、葡萄膜炎、黄斑变性、过敏性结膜炎和糖尿病视网膜病变）之间的因果关系，还通过敏感性分析对结果的稳健性进行验证，为进一步研究降脂治疗的潜在眼部风险或获益提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 研究概述

本研究使用的全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）包含全球血脂遗传学联合会（global lipids genetics consortium，GLGC）（n = 173 082）和英国生物数据库（UK biobank）（n = 440 546）。其中，HMGCR表达数量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTL）数据是从一项包含31 684份血液样本的队列研究中获得的。眼部疾病的相关汇总数据来自国际流行病学数据库。MR分析基于三个假设：①工具变量（instrumental variable，Ⅳ）与混杂因素不相关；②Ⅳ与暴露因素密切相关；③Ⅳ通过暴露因素与结局发生作用。研究框架见图1。

1.2 工具变量选择

本研究的3种降脂药物都能降低LDL-C水平，因此采用LDL-C作为药物作用的效应指标。LDL-C的汇总数据来自GLGC（ieu-a-300）^[14]和英国生物数据库（ieu-b-110）^[15]的基因组学研究。随后，在药物数据库（https://go.drugbank.com/）中发现了3个降脂药物的靶基因。具体信息已在表1中展示。

与LDL-C密切相关且位于目标基因 ± 100 kb范围内的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）被选为Ⅳ(P < 5×10^-8，MAF > 0.01)。eQTLGen联盟（https://www.eqtlgen.org/cis-eqtls.html）提供了HMGCR的eQTL数据，其中包括来自31 684份血液样本的性状相关遗传变异的上游和下游效应。为防止连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD），r² 被调整为0.3。此外，为了排除弱工具变量的偏倚，只纳入了F统计值大于10的SNP，F统计值的计算公式如下：

F=\frac{R^{\mathrm{2}}\times (N-\mathrm{2})}{\mathrm{1}-R^{\mathrm{2}}}，

R^{\mathrm{2}}=\frac{\mathrm{2}\times {\beta }^{\mathrm{2}}\times \mathrm{E}\mathrm{A}\mathrm{F}\times \left(\mathrm{1}-\mathrm{E}\mathrm{A}\mathrm{F}\right)}{\mathrm{2}\times {\beta }^{\mathrm{2}}\times \mathrm{E}\mathrm{A}\mathrm{F}\times \left(\mathrm{1}-\mathrm{E}\mathrm{A}\mathrm{F}\right)+\mathrm{2}\times S{E}^{\mathrm{2}}\times N\times \mathrm{E}\mathrm{A}\mathrm{F}\times (\mathrm{1}-\mathrm{E}\mathrm{A}\mathrm{F})}

其中，N表示参与者的数量，EAF表示效应等位基因频

率，β表示估计的单核苷酸多态性对结果的预测能力。最后为了保证Ⅳ的独立性以及排除混杂因素的干扰，使用Phnoscanner V2数据库（http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/）排除了混杂因素，确定了用于MR分析的SNP。

1.3 结局数据来源

结局数据来自公开获取的国际流行病学数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）。主要结局包括青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、过敏性结膜炎、黄斑变性和白内障。采用高脂血症和冠心病作为阳性对照，以确认工具变量的有效性。

1.4 数据分析

采用以药物靶点为核心的汇总数据孟德尔随机化（summary-based mendelian randomization, SMR）方法，以评估降脂药物与眼部疾病之间的潜在因果关系。HMGCR的顺式等位基因被选作Ⅳ，以模拟他汀类药物作用于该靶点的效果。所有统计分析均使用R 4.3.2版本，使用了TwoSampleMR包进行MR分析，MR-PRESSO包对MR分析中的异常值进行检验和校正。

采用了加权模式法、逆方差加权（IVW）法、加权中位数法、MR-Egger回归和简单模式法对结果进行补充验证。IVW作为主要分析方法，不存在水平多效性时，IVW估计具有较高的效率和无偏性，其他四种方法得出的结果作为参考^[16-18]。MR-Egger和加权中位数方法进行稳健性分析，其中加权中位数适用于有效SNP比例低于50%的情况，而MR-Egger适用于存在多效性或大量效应异质性的情况^[19-20]。通过IVW和MR-Egger方法计算Cochrane's Q统计量评估结果的异质性，若Q的P < 0.05，则提示存在异质性。采用了MR-Egger 截距项评估水平多效性，当P < 0.05时，说明存在显著的水平多向性。此外，还采用了MR-PRESSO方法进行异常值的检测与校正。敏感性分析方面，使用留一法逐一剔除SNP评估单个SNP对整体结果的影响，以判断结果的稳定性^[21]。

2 结果

2.1 阳性对照分析

通过IVW-MR方法对GLGC数据集（ieu-b-300）和UK Biobank数据集（ieu-b-110）分析显示，遗传抑制HMGCR、NPC1L1和PCSK9可显著降低冠心病（coronary heart disease, CHD）和高脂血症（P < 0.01）的发病风险，见图2。

2.2 降脂药物与眼部疾病的因果关系

对GLGC数据集（ieu-b-300）的分析表明，HMGCR基因抑制导致过敏性结膜炎和糖尿病视网膜病变的风险增加。不过，葡萄膜炎的风险可能会降低。此外，遗传抑制PCSK9会导致青光眼风险增加。而NPC1L1基因抑制会导致葡萄膜炎风险增加，见图3。

对UK Biobank数据集（ieu-b-110）的分析表明，HMGCR基因抑制导致过敏性结膜炎和糖尿病视网膜病变的风险增加。基因抑制PCSK9会导致青光眼风险增加和过敏性结膜炎风险降低，见图4。

SMR分析结果显示，抑制HMGCR会显著增加糖尿病视网膜病变和过敏性结膜炎的风险。除此之外，降脂药与白内障或黄斑变性之间没有发现明显的因果关系，见图5。

2.3 敏感性分析

Cochrane's Q和MR-Egger截距用于评估异质性和水平多向性。在剔除影响结果的SNP后，再次分析没有发现明显的异质性（P > 0.05）和水平多向性（P > 0.05）。留一法分析显示，不存在单个SNP会对因果关系产生影响，证明了MR分析中使用的SNP的稳定性。

3 讨论

本研究结果显示，HMGCR抑制剂会增加过敏性结膜炎和糖尿病视网膜病变的风险。而抑制PCSK9会增加患青光眼的风险，但可能对过敏性结膜炎有保护作用。对GLGC数据集的研究显示，HMGCR和PCSK9的抑制与发生葡萄膜炎的可能性之间存在相关性。但是，对英国生物库数据库的分析没有得出类似的结果。此外，在降脂药物与白内障和黄斑变性之间的相关性方面也没有发现确凿的证据。

糖尿病视网膜病变是糖尿病引起的一种常见微血管病变，也是导致视力丧失的一个重要因素^[22-23]。血脂异常是导致糖尿病视网膜病变的重要风险因素^[24-25]。他汀类药物是传统的调脂药物，能有效降低低密度脂蛋白水平。多项观察性研究已证实他汀类药物对糖尿病视网膜病变有益。动物实验证明，他汀类药物可以通过抑制新生血管来加强对糖尿病视网膜病变的治疗^[26-27]。队列研究也发现他汀类药物对糖尿病视网膜病变有益^[28]。然而，选择研究参与者的标准可能会对研究结果产生偏差。因此，他汀类药物对糖尿病视网膜病变的确切影响仍不确定。本研究采用基因大数据挖掘来确定他汀类药物的使用与糖尿病视网膜病变发生可能性之间的相关性。MR分析基于三个假设，有效地减轻了研究中混杂因素的影响。同时，本研究还进行了一系列敏感性研究，验证了eQTLs，与CHEN等^[29]研究结果类似。此外，研究发现他汀类药物会导致糖尿病视网膜病变患者玻璃体内的血管内皮生长因子水平升高，这反过来又对血液-视网膜屏障造成损害，使糖尿病视网膜病变的病情恶化^[30]。

他汀类药物如何影响眼睛健康尚有争议，但本研究首次表明，服用他汀类药物会增加过敏性结膜炎的风险。既往多项研究表明，他汀类药物除了能降低胆固醇水平外，还具有重要的免疫调节作用^[31-32]。然而，他汀类药物的免疫调节活性具有双刃效应，在提高机体调节性T细胞浓度的同时，也会扰乱免疫环境^[33]。这可能是导致过敏性结膜炎风险增加的因素之一。此外，本研究表明PCSK9抑制剂可降低过敏性结膜炎的风险，为患者选择降脂药物提供了指导。

目前还不清楚PCSK9抑制剂在眼部疾病中的作用。但FAERS的证据表明，PCSK9抑制剂对眼部的不良影响应引起重视。这些不良反应包括流泪、眼部手术和季节性过敏。虽然确切的机制尚不清楚，但提出了一个关于PCSK9抑制剂对眼部疾病是有益还是有害，是否真的与青光眼风险增加有关的问题。因既往研究未直接表明PCSK9抑制剂与青光眼之间存在联系，可见本次研究结果是值得信赖的。但鉴于降脂药物在降低胆固醇方面的积极作用，依然建议谨慎看待这项研究的结果。

本研究也存在一些不足之处。首先，本研究通过基因模拟药物抑制剂来探讨降脂药物与眼部疾病之间的因果关系，无法评估其药理作用和生理机制，还需要进一步的临床试验和动物研究来确定其确切机制。其次，由于GWAS数据资源有限，本研究只能分析欧洲人群的基因数据。此外，由于缺乏PCSK9 eQTL数据，本研究无法验证PCSK9抑制剂是否与青光眼有关。最后，由于本研究采用的是GWAS汇集数据，因此无法对年龄、性别和疾病亚型等变量进行分层分析，建议在选择降脂药物时仔细权衡利弊。

4 结论

HMGCR抑制剂会导致糖尿病视网膜病变和过敏性结膜炎的风险增加，而PCSK9抑制剂在诱发青光眼的同时会降低过敏性结膜炎的风险。

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基金资助

泸州市科技局项目(2022-SYF-74)

西南医科大学青年学者基金(2022QN097)