胰岛素抵抗与高血压及其靶器官损害的研究进展

Research Progress in the Relationship Between Insulin Resistance and Hypertension and Its Associated Target Organ Damage

摘要

高血压作为心血管疾病的重要危险因素，胰岛素抵抗在其发生发展过程中起着至关重要的作用。目前研究发现胰岛素抵抗与高血压的诸多危险因素互为因果，可通过影响自主神经功能、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone systerm，RAAS）活性、血管舒缩障碍及钙稳态失衡等途径介导高血压的发生，并影响高血压的分级和表型，同时也介导了高血压的靶器官损害。本文就胰岛素抵抗与高血压及其重要靶器官损害的关系和病理生理机制作一综述。

Abstract

As a major risk factor for cardiovascular disease， hypertension is crucially influenced by insulin resistance throughout its development and progression. Current studies have revealed a bidirectional relationship between insulin resistance and multiple risk factors for hypertension. Insulin resistance contributes to the development of hypertension by affecting autonomic nervous function， RAAS activity， vasomotor dysfunction， and calcium homeostasis imbalance. Furthermore， it influences the severity and phenotype of hypertension while also mediating its target organ damage. This article reviews the relationship between insulin resistance and hypertension， along with the associated target organ damage and underlying pathophysiological mechanisms.

关键词

胰岛素抵抗 / 高血压 / 危险因素 / 靶器官损害 / 综述

Key words

Insulin resistance / Hypertension / Risk factors / Target organ damage / Review

随着经济社会的不断发展和人口老龄化的持续进展，高血压的患病率在逐年上升。Lancet发表报告显示，全球30～79岁的高血压患病人数从1990年的6.58亿飙升至2019年的12.78亿^[1]，且中国是30年间高血压患病率上升幅度最高的国家之一。截至2022年， ≥ 18岁居民高血压患病率为31.6%^[2]，患病人数居全球首位。高血压是目前心血管事件和全因死亡的主要原因，根据相关统计^[1]全世界每年约有1 700万人死于心血管疾病，其中高血压及其并发症引起的死亡人数高达940万人。由此可见，高血压患病人数剧增不仅加重国民经济负担，还会极大增加死亡率，高血压的积极防治已经成为全世界公共卫生遏制心脑血管疾病流行的核心策略。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）作为代谢综合征的一个重要表现，是机体靶组织对胰岛素的生理反应缺陷，表现为机体对胰岛素的敏感性下降，靶细胞对葡萄糖的摄取利用效能降低。IR的病因可能包括遗传、腹型肥胖、糖皮质激素升高、甲亢、必须元素及维生素D缺乏等^[3]，产生机制主要涉及胰岛素受体（包括受体数量、结构、结合亲和力）、传导通路和调节过程等异常，检测金标准是高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术（hyperinsulinemic-euglycemic clamp，HIEC）。另外有较多IR替代指标，如胰岛素抵抗的稳态模型评估指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)、甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride-glucose index,TyG指数）、甘油三酯葡萄糖-体质量指数（TyG-body mass index,TyG-BMI指数）等也可用于IR早期鉴定^[4]。

研究发现IR普遍存在于各类代谢性疾病中，是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、高血压、高血压靶器官损害等共同的病理生理机制。本文就胰岛素抵抗与高血压及其靶器官损害的相关研究进展作一综述，为临床预防和治疗该疾病提供理论依据。

1 胰岛素抵抗与高血压

1.1 胰岛素抵抗与高血压的危险因素

高血压的危险因素众多，包括年龄、遗传、环境、生活方式、肥胖、血糖血脂升高、高同型半胱氨酸、睡眠呼吸暂停等，大量研究表明胰岛素抵抗与上述某些危险因素互为因果，共同介导高血压的发生发展。

1.1.1 胰岛素抵抗与肥胖

肥胖的特征是脂肪的大量堆积，其周围的免疫细胞和前脂肪细胞直接分泌脂肪因子、细胞因子和趋化因子，影响机体组织胰岛素的敏感性，其机制大致包括：①脂肪组织增多的脂多糖及分泌的抵抗素竞争性的与细胞膜上的Toll样受体（toll-like receptors，TLRs）、腺苷酸环化酶关联蛋白1（adenylyl cyclase associated protein 1，CAP1）结合，从而激活细胞内核转录因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）抑制蛋白激酶（protein kinases，PK）以及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）炎症信号通路，上调促炎因子IL-6、TNF-α、IL-12的表达，间接诱导胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）丝氨酸磷酸化，介导IR的发生；②诱导内皮细胞/平滑肌细胞大量表达单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、CX3C趋化因子配体1（fractalkine，FKN）等，促进单核细胞以及其他免疫细胞向脂肪组织迁移形成炎症微环境，从而诱导IR的发生；③脂肪组织炎症环境促进大量炎症因子释放，有利于巨噬细胞由抗炎的M2态表型（主要表达抗炎因子IL-10、TGF-β）向促炎的M1态表型（主要表达促炎因子TNF-α、IL-6等）转变，加重炎症程度，促进IR的发生^[5]。有研究发现肥胖T2DM患者胰岛素抵抗水平较非肥胖T2DM患者显著升高^[6]。魏丽莉等^[7]通过构建IR模型探究体重指数（body mass index，BMI）与老年糖尿病患者IR的相关性，也证实了BMI与HOMA-IR呈正相关，其作为IR预测因子曲线下面积AUC为0.749。

1.1.2 高血脂和代谢相关脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病

相关研究表明，IR与脂代谢紊乱之间存在着明显的相关性^[8]。IR抑制脂肪细胞中的脂肪酶活性，导致肝脏TG和VLDL-C分泌增加，以及游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）的释放增加，导致高脂血症；过量的脂肪酸通过血液输送到肝脏并合成脂肪，甚至形成代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD；曾用名非酒精性脂肪性肝病non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。相关研究表明NAFLD是心血管疾病的独立危险因素^[9]。我国一项基于金昌队列的基线研究结果表明，NAFLD与MAFLD患者均会显著增加高血压的发病风险（HR1 = 1.675，95% CI：1.446～1.942；HR2 = 1.695，95% CI：1.465 ~ 1.96），且累积发病风险均随时间的推移而显著增加^[10]。

1.1.3 高血糖和糖尿病

高血糖及糖尿病对血管内皮细胞及心肌细胞具有糖毒性，是高血压及其他心血管疾病的重要危险因素。而IR是贯穿糖尿病发生发展的中心环节，IR状态下胰岛素依赖的骨骼肌细胞及脂肪细胞对生理水平的胰岛素敏感性下降，靶细胞对葡萄糖的摄取利用减少，从而促进肝脏糖异生，导致血糖及游离脂肪酸增加，二者可提高体内活性氧簇、诱导炎症因子释放^[11]，破坏β细胞功能，减少胰岛素（insulin，INS）分泌量；TG过度堆积可抑制INS活性，降低组织细胞膜上葡萄糖转运体活性^[12]，减少组织细胞对葡萄糖的摄取，导致血糖升高，诱发DM。国外一项对2 045例既往无糖尿病、心肌梗死（myocardial infarction，MI）和中风病史人群研究^[13]结果表明，TyG和脂质蓄积指数（lipid accumulation product，LAP）对糖尿病前期/糖尿病患者有很好的鉴别作用，AUC分别为0.762、0.743。LI等^[14]采用Cox比例风险模型评估基线TyG指数对未来糖尿病风险的独立影响，也发现TyG指数升高与糖尿病的发生风险增加独立相关（HR = 3.34，95% CI：3.11 ~ 3.60），表明它可能是高危人群糖尿病的可靠预测指标。

1.1.4 高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物，易损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化及血压升高。研究发现^[15]，T2DM患者血清Hcy与IR正相关，IR是血清Hcy升高的危险因素（P < 0.05，OR = 1.699,95% CI：1.264, 2.283）。分析其原因可能为：胰岛素促进氨基酸的转运和蛋白质的合成，并维持细胞内氨基酸的水平，但IR状态下胰岛素对蛋白质合成途径的调节减弱，导致细胞内氨基酸供应不足，血循环中Hcy升高^[16]。Hcy具有易氧化的硫氢基，其引起的氧化应激可导致脂肪组织功能异常、促进抵抗素的产生和分泌，产生炎症反应^[17]，导致细胞内IRS-1/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）信号转导通路异常，影响胰岛素受体后信号传导通路的正常功能，加剧胰岛素抵抗^[18]。

1.1.5 睡眠呼吸暂停低通气综合征

在高血压个体中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的患病率高达30% ~ 60%。同样，在重度OSAHS个体中，近半数合并有高血压^[19]。而OSAHS患者常存在明显的糖脂代谢紊乱，其形成的反复低氧-复氧交替现象类似于缺血-再灌注损伤，可引起氧化应激活化、炎症反应增强，导致各种脂质代谢、瘦素、脂联素代谢紊乱而最终导致IR的发生^[20]。另外，OSAHS患者间歇性缺氧导致体内反复的低氧血症或高碳酸血症，刺激中枢和外周化学感受器，引起交感神经的短暂刺激并促进儿茶酚胺的间歇性释放，过度分泌的儿茶酚胺可抑制INS的分泌及组织对葡萄糖的摄取，造成胰岛素抵抗^[21]，还可升高胰高血糖素，促进糖原分解、糖异生，引起糖耐量异常。

1.2 胰岛素抵抗与高血压的发生

既往研究表明，IR可通过影响自主神经功能、RASS系统活性、血管舒缩障碍及钙稳态失衡等途径介导高血压的发生，具体机制如下：①IR使交感神经兴奋，去甲肾上腺素（NE）分泌增加，导致血管收缩、心率加快、心输出量增加；②IR增强RAAS系统活性，激活Na⁺-ATP酶，促进肾小管对Na⁺的重吸收，造成水钠潴留，增加前负荷；③IR诱导血管平滑肌细胞增殖致动脉内膜增厚、管腔狭窄，还影响血管活性物质的合成，一氧化氮（nitric oxide，NO）减少、内皮素-1（endothelin 1，ET-1）增多，导致血管舒缩功能障碍，后负荷增加；④IR使细胞内Ca²⁺浓度增加以提高对升压物质敏感性，最终导致高血压的发生^[22]。ZHENG等^[23]将4 686例非高血压的研究对象根据TyG指数分为4组，随访9年后发现Q4组的高血压发生率是Q1组的2.1倍，表明较高的TyG指数与随后发生高血压的风险增加有关。这与近期国内的一项荟萃分析结果相一致，该分析结果显示：TyG指数与高血压发生风险呈线性趋势，TyG指数每增加1个单位，发生高血压的风险增加1.5倍^[24]。

1.3 胰岛素抵抗与高血压的分级及表型

罗先虎等^[25]发现高血压组FPG、FINS、HOMA-IR均明显高于健康体检组；在不同高血压分级患者间，FPG、FINS、HOMA-IR也表现出逐渐增高趋势，表明IR与高血压相关，血压越高HOMA-IR越高。国内一项关于探究TyG指数与高血压分期（1期、2期）、表型【孤立性收缩期高血压（isolated systolic hypertension，ISH）、孤立性舒张期高血压（isolated diastolic hypertension，IDH）、双期高血压（systolic-diastolic hypertension，SDH）】及其进展关系的队列研究^[26]发现，在中老年人群中，与Q1组相比，Q4组发生1期高血压（OR = 1.71）、2期高血压（OR = 1.74）、ISH（OR = 1.66）、IDH（OR = 2.52）和SDH（OR = 1.65）的风险明显增加。与之不同的是，在18 ~ 42岁人群中TyG指数仅与IDH（OR = 3.29）和SDH（OR = 3.49）之间存在显著正相关，与ISH（OR = 0.73）之间却没有相关性，且TyG指数对高血压亚型的影响在女性中更显著^[27]。二者的研究结论差别可能源于参与者年龄、体重、其他基础疾病等混杂因素及数据分析方法的不同。但以上研究均提示，TyG指数与高血压不同阶段、表型及其进展相关，可作为高血压发展的独立预测指标，有助于早期高血压管理。

2 胰岛素抵抗与高血压靶器官损害

长期血压升高及伴随的危险因素可引起左室肥厚（left ventricular hypertrohpy，LVH）和心脏扩大、促进动脉粥样硬化的形成和发展，导致心、脑、肾、眼底等重要的靶器官缺血、缺氧损伤，甚至威胁生命；IR不仅与高血压的相关危险因素及其发生、发展密切相关，同时也介导了高血压的靶器官损害。

2.1 胰岛素抵抗与心脏病变

2.1.1 心脏重构

研究表明，IR是高血压患者发生LVH的重要危险因素^[28]。机制大致如下：①IR通常伴有代偿性高胰岛素血症以维持正常血糖，胰岛素激活RAAS信号通路，诱导AT1-R、AT2-R过表达，从而增强Ang Ⅱ的生物学功效，增加了与肥厚相关（肌细胞及成纤维细胞）的MEKERK1/2和S6K1通路的活性，从而促进心肌细胞肥大^[29]；②IR状态下葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）表达下调，导致葡萄糖摄取减少，细胞能量需求主要依赖脂肪酸的氧化，其有毒中间体（如甘油二酰基）可损害钙稳态和心肌细胞收缩，而FFA摄取增加进一步导致心肌细胞脂质、神经酰胺积累，引起线粒体功能障碍和氧化应激，从而促进甚至加剧心脏重塑^[30]；③IR通过导致晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）形成，糖酵解化合物过量以及神经酰胺合成增加等机制促进心肌细胞凋亡。AGEs可结合特定受体，激活蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC)）刺激中间结缔组织的生长和胶原的合成，促进心肌间质纤维化的发展^[28]。一项为期4.7年的纵向队列研究发现，较高的基线胰岛素水平预示着更大的左室质量指数（效应值:+15.1%）和E/E′比值（+22.1%），E′峰和纵向应变的下降幅度更大（-11.2%至-17.1%）；随访期间胰岛素升高与左室质量指数升高（+10.7%）、射血分数和纵向应变下降（-11.4%至-15.7%）相关，表明基线和随访期间的高胰岛素血症预示着左室重构和功能恶化^[31]。

2.1.2 心功能

LVH是高血压引起心力衰竭（heart failure，HF）的诱因，左心室重构后，持续的压力超负荷会对心肌的舒缩功能产生影响。此外胰岛素抵抗也在促进心肌纤维化、心室重塑、心肌细胞凋亡和坏死中发挥重要的作用。目前IR导致HF的机制尚未完全明朗，可能的机制主要包括：①线粒体功能障碍：各类心衰模型中，线粒体TCA（三羧酸循环）活性受损和参与FA氧化的酶转录降低已被报道。线粒体功能障碍导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成过量、线粒体膜电位降低、ETC复合物活性受损，导致ATP合成减少、心肌细胞能量供应不足；②氧化应激：IR打破机体内eNOS与ET-1的平衡，NO释放减少、血管舒张功能障碍，造成心肌细胞缺血、缺氧诱发氧化应激，产生大量ROS，促进和加剧细胞损伤和凋亡；③内质网应激：李茹等^[32]研究表明，在HF患者心肌细胞内蛋白激酶R样内质网激酶（PKR-like endoplasmic retriculum kinase,PERK）激活CHOP通路、JNK通路及扰乱Ca²⁺平衡，促使内质网应激过度，导致细胞凋亡；④细胞内钙稳态失调：IR心肌细胞内PI3K-Akt信号通路受阻，影响L-型钙通道功能和Ca²⁺-ATP酶（SERCA2a）活性，肌浆网Ca²⁺重摄减少^[33]，引起心肌舒张功能障碍；⑤脂代谢紊乱：衰竭心脏在缺氧时底物偏好发生改变，较少依赖FA氧化，转而以糖酵解为主要能量来源，导致心肌细胞内脂质代谢产物和乳酸蓄积，干扰细胞信号传导和线粒体功能，加剧HF。一项调查马胰岛素敏感性和心功能关系的国外研究^[34]发现，马的胰岛素敏感性与组织多普勒成像测量的收缩和舒张功能（包括舒张晚期峰值心肌速度、舒张早期和晚期峰值心肌速度之比、等容舒张时间和等容收缩时间）呈显著负相关。杨跃光等^[35]研究发现老年HFpEF患者HOMA-IR与NYHA心功能分级、NT-proBNP、LAD、LAVI呈正相关（r = 0.785、0.601、0.501、0.447，均P < 0.001），与E/A比值呈负相关（r = -0.868,P < 0.001），表明胰岛素抵抗在老年HFpEF患者发生左心室舒张功能障碍的进程中发挥重要作用。另外，一项荟萃分析也表明较高的TyG指数是普通人群发生心衰的独立且具有重要因果关联的危险因素^[36]。这与XU等^[37]的研究结论相似，其应用限制性立方样条图分析来评价TyG指数与HF发病风险之间的剂量-反应关系，在调整其他危险因素后，发现与Q1组相比，Q4组的HF风险增加24%，其剂量-反应关系呈J型，表明TyG指数与HF发生风险呈正相关，可用于识别HF高危人群。

2.1.3 心脏自主神经病变

高血压患者常伴有心脏自主神经系统功能障碍所致的交感神经活性增强、副交感神经活性减弱，且这种改变会随着病程进展而逐渐加重，但交感神经和副交感神经的作用并不是简单的此消彼长，而是协同作用。IR作为高血压等心血管疾病的重要危险因素，其与心脏自主神经功能也密切相关，目前关于二者关系的研究甚少且结论不一。有研究表明TyG指数是心率变异性（heart rate variability，HRV）和窦性心律震荡（heart rate tubulence，HRT）参数的独立预测因子^[38]。李雯雯等^[39]将肥胖高血压患者根据胰岛素抵抗指数分为IR组和非IR组，分别比较两组的血糖相关指标及HRV、血压变化，发现存在IR的肥胖高血压患者自主神经受损程度较非IR患者更严重，表现为迷走神经张力下降，交感神经张力增强，其HRV变化更显著。这与国外的一项队列研究^[40]结论相似，其纳入了759例老年非糖尿病患者，采用Logistic回归分析发现胰岛素抵抗的替代指标（HOMA-IR、TyG、TG/HDL-C）与相邻RR间期差值的均方根（root mean square of successive differences，RMSSD）、高频功率呈负相关，表明老年非糖尿病患者IR与心脏自主神经功能降低有关，特别是日常活动下测量的迷走神经活动指标。但STUKEY等^[41]探究HRV参数、MetS危险因素和胰岛素抵抗之间的关系时却发现HOMA-IR与仅与心率相关、与HRV无关；后来有研究发现体力活动水平与RMSSD和pNN50呈正相关，与HOMA-IR之间却无交互关联，反映了副交感神经调节不受胰岛素抵抗的影响^[42]。以上研究结论的矛盾可能是由样本选择、检测方法以及数据分析等方面的差异所造成，依据IR与高血压相关危险因素及心脏结构和功能的影响，目前研究比较倾向于IR可能损伤心脏自主神经功能，其原因在于：IR患者体内INS水平较高，可刺激交感神经分泌更多的儿茶酚胺，促使心率加快，影响心肌细胞4期除极活动，导致迷走神经、交感神经失衡，HRV指标发生变化。因此，未来需更多研究类型、不同的研究人群及多中心的研究来进一步探讨IR在心脏自主神经病变中的作用。

2.2 肾损害

高血压和糖尿病是导致慢性肾脏病的常见危险因素，长期血压升高可导致肾小动脉与细动脉硬化引起管腔狭窄，肾脏缺血、缺氧后导致肾小管萎缩、肾小球硬化等，从而逐步演变为慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）。相关研究表明CKD受到IR的显著影响^[43]，其病理机制大致如下：①高胰岛素血症有较强的保钠作用，使肾小球内压力增加，引起微量白蛋白尿；②IR增强系膜细胞分泌IGF-1、促进细胞增生，还可以导致系膜细胞的Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增多、Ⅳ型胶原合成减少，从而使细胞外基质增多；③IR抑制过氧化物酶体增殖物激活型受体（PPAR）,下调其他PPARs的表达，直接参与氧化应激，使内皮功能失调、NO生成减少，引起肾脏损害；④体外实验证实胰岛素显著增加血管平滑肌细胞AngⅡmRNA表达及蛋白合成，增强AngⅡ介导的系膜细胞合成TGF-β1和胶原的作用，还刺激系膜AngⅡ的Ⅰ型受体表达增加^[44]。SHI等^[45]报道了中国高血压患者IR的4个替代标志物（TyG、LAP、VAI和TG/HDL）以剂量-反应方式与CKD独立且正相关，TyG、LAP、VAI和TG/HDL比值每增加1个单位，CKD的风险分别增加42%、31%、67%和78%。近期一项国外的横断面研究发现，CKD和蛋白尿的患病率与TyG指数水平呈正相关，且在41岁至60岁的美国人中，TyG指数与CKD之间存在j型的联系（K = 8.21），在断点的右侧（TyG指数 = 8.21），TyG指数每增加一个单位CKD患病率增加5.04倍^[46]。因此，在评估高血压患者肾功能水平时，必须密切关注IR。

2.3 脑卒中

高血压与脑卒中发生风险显著相关，甚至呈线性关系，平稳控制血压是防治脑卒中的重要举措之一。IR作为心血管疾病的重要危险因素，其与脑卒中的发生也密切相关，涉及的病理生理机制可能包括：①IR往往伴随脂代谢紊乱，加速脑动脉粥样硬化及硬化斑块形成，使脑血管狭窄、脑缺血风险增加；②IR较高的INS水平损伤血管内皮细胞，导致血小板聚集增强，从而增加脑血管栓塞风险；③IR可通过先天免疫活性物质和全身炎症活性物质，加速动脉粥样硬化斑块破裂或脱落^[47]，④IR时脑细胞葡萄糖利用障碍，导致细胞能量缺乏，脑细胞坏死增加。中国一项基于社区11年的随访中，发现高基线和高增长水平的TyG指数可以独立预测缺血性卒中^[48]。也有研究表明TyG联合BMI形成的TyG-BMI指数与卒中风险显著相关，与单一TyG相比可提高卒中预测能力，肥胖指标和TyG在它们各自与中风风险的关联中相互调节^[49]。DU等^[50]也发现TyG-BMI指数与缺血性卒中之间呈线性关系，且不存在阈值或饱和效应，多因素调整后的回归分析显示TyG-BMI每增加1个标准差，缺血性卒中风险增加20%。另外也有研究^[51]发现高血压与胰岛素抵抗协同导致卒中风险的非线性放大，数据分析表明SDH、ISD、IDH对TyG指数与卒中的相关性有显著的介导作用，介导比例分别占20.0%、13.2%、9.8%。

2.4 眼底

高血压性视网膜病变（hypertensive retinopathy，HRP）是由急性和/或慢性血压升高引起视网膜血管受损性疾病，其病理生理学机制大致可分为血管收缩期、硬化期和渗出期。目前关于IR与视网膜病变的研究主要偏向于糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）。王静等^[52]发现TyG指数与DR的发病风险显著相关，可作为2型糖尿病患者发生DR的早期有效的预测因子。新加坡的一项研究^[53]也表明TyG指数与DR患病率(OR = 1.4)、发生率（OR = 1.8）显著相关，预测DR患病率、发生率的AUC分别为0.77、0.66，是预测DR患病率和发病率的良好指标，也可以作为HbA1c水平控制最佳的患者的次要治疗靶点。

2.5 大血管

IR在动脉粥样硬化过程中发挥着重要作用，主要机制是：①IR导致内皮功能障碍，增加血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，触发白细胞黏附，产生低级炎症状态；②IR影响内膜细胞的胰岛素信号传导，通过内质网应激加速血管平滑肌细胞和巨噬细胞的异常凋亡和增殖^[54]，导致血管壁结构紊乱，甚至增加粥样斑块的不稳定性。相关研究^[55]表明，TyG指数可作为动脉硬化风险增加的独立预测因子，且与通过baPWV测量的动脉硬化风险增加之间正相关。国内也有相应的研究发现TyG 指数与动脉硬化发病风险呈正向关联，且呈非线性剂量-反应关系（P < 0.05），当TyG 水平处于 > 7.64时，TyG每增加1个单位，心血管疾病风险增加1.24倍^[56]。

3 胰岛素抵抗的干预

生活方式干预，包括均衡膳食、控制体重、规律运动等可改善胰岛素的信号传导，提高机体胰岛素的敏感性。胰岛素和新型口服降糖药如噻唑烷二酮类、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽-1等在一定程度使IR患者的HbA1c达标，并使得血糖趋近于稳态、产生心血管受益。另外，许多中药提取物如黄蜀葵花总黄酮、黄连素及一些著名方剂具有多成分、多靶点、多通路、多生物途径综合作用的特点，能通过多种机制改善IR，疗效显著。于嘉祥等^[57]用免疫组化及免疫蛋白印迹法证实了益糖康可通过抑制Wistar大鼠体内AGE/RAGE信号通路中的AGEs、RAGE、PKCβⅡ、早期生长因子、c-Jun氨基末端激酶、Janus酪氨酸蛋白激酶2、信号转导及转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、STAT3蛋白的表达水平来发挥抗炎、抑制氧化应激和细胞凋亡的作用，从而改善骨骼肌IR。孙洪平等^[58]通过建立小鼠胰岛素抵抗模型发现葛根芩连汤可能通过抑制肝脏叉头框蛋白O1乙酰化及入核，进而抑制膜相关环状蛋白1的启动转录，恢复胰岛素信号通路，改善肝脏胰岛素抵抗。现关于中医药方剂改善胰岛素信号传导的研究大多限于基础科研，未来仍需投入大量精力开展临床试验，找到IR的有效干预措施。

4 小结

胰岛素受体前水平、受体水平以及受体后水平等信号通路和效应水平的障碍共同参与IR的发生。IR与高血压的诸多危险因素互为因果，并通过炎症反应、氧化应激、钙稳态失调等环节损伤血管内皮及心肌细胞，导致重要器官损伤。但IR与心功能、心脏自主神经病变及高血压性眼病的研究尚未完全明朗，未来仍需深入探究IR与心血管疾病的病理生理机制、明确作用靶点，以及通过临床试验界定IR明确数值，用来预测和分层高血压患者增加的心血管风险，在平稳降压的同时根据不同IR水平给予相应的生活方式指导、运动处方或药物治疗方案，以减轻靶器官的损害。

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基金资助

昆明市卫生科技人才培养项目暨“十百千”工程培养经费支持项目［2021-SW(省)-05］