新型香豆素哌啶类抗精神分裂症化合物17m对豚鼠及Beagle犬QTc间期的影响

摘要

目的研究新型香豆素哌啶类抗精神分裂症化合物17m对豚鼠及Beagle犬QTc间期的影响,对其心脏安全性进行初步评价。方法豚鼠随机分为溶媒对照组、阳性对照索他洛尔(sotalol)3mg/kg组以及化合物17m(0.6、2、6mg/kg)组。豚鼠经腹腔注射1.5g/kg乌拉坦麻醉后行颈静脉置管,用于给药,给药前先测定豚鼠的基础心电。各实验组分别静脉输注相应剂量的药物,溶媒组输注等体积的溶媒,10min内均匀输注完。测定给药前及给药后180min内豚鼠的心电图,计算各时间点QTc间期值。Beagle犬按体重及性别均衡分为溶媒对照组、利培酮对照组(5mg/kg)及17m(10、300mg/kg)组。Beagle犬给予相应的药物或溶媒灌胃,1次/d,连续给药7d。分别遥测第1天及第7天给药前、给药后8h内犬的心电图,计算不同时间点QTc间期值,以评估药物对QTc间期的影响。结果与给药前基础值(0min)及溶媒对照组相应时间点相比,静脉输注3mg/kg的阳性对照药索他洛尔能明显延长麻醉豚鼠的QTc间期(P<0.05,P<0.01)。而17m低(0.6mg/kg)、中(2mg/kg)及高(6mg/kg)剂量组给药后0～180min内对麻醉豚鼠的QTc值均没有明显的影响(P>0.05)。与给药前基础值(0h)及溶媒对照组相应时间点相比,阳性对照组利培酮单次给药及多次给药后0～8h内不同时间点Beagle犬的QTc间期均有不同程度的升高(P<0.05)。而17m低(10mg/kg)、高(300mg/kg)剂量组单次给药及多次给药后对Beagle犬的QTc间期均没有明显的影响(P>0.05)。结论 17m对豚鼠及Beagle犬的QTc间期均没有明显的延长作用,提示该化合物在临床上导致QTc间期延长的可能性较小,具有较高的心脏安全性。

关键词

抗精神分裂症药物 / QTc间期 / 心电图 / Beagle犬 / 豚鼠