基于网络药理学及分子对接探讨白藜芦醇防治子宫内膜癌的作用及分子机制

摘要

目的 基于网络药理学、分子对接及动物实验验证，探讨白藜芦醇防治子宫内膜癌的作用及分子机制。方法 通过HERB、ECTM数据库获得白藜芦醇作用靶点，从Genecards数据库获得子宫内膜癌相关靶点，获取白藜芦醇治疗子宫内膜癌交集靶点，导入STRING数据库，使用Cytoscape软件构建药物-疾病-靶点网络。通过OmicShare云平台对交集靶点进行GO富集分析和KEGG通路富集分析。将白藜芦醇与核心靶点进行分子对接分析。采用1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(MNNG)诱导EC小鼠模型，将小鼠随机分为Control组、Res组、MNNG组、MNNG+Res组、MNNG+Res+丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶抑制剂(MAPK/ERKi)组。Western blot检测小鼠子宫内膜组织中细胞外信号调节激酶(ERK)及磷酸化ERK (p-ERK)蛋白表达水平；LC-MS/MS检测小鼠血清及子宫内膜组织中15种雌激素活性物质组的含量。结果 共获得白藜芦醇治疗子宫内膜癌潜在靶点174个。KEGG富集信号通路包括PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路等。筛选前10核心靶点并与白藜芦醇进行分子对接显示，白藜芦醇与MAPK3结合活性较为稳定。Western blot结果显示，与Control组相比，Res组、MNNG+Res组、MNNG+Res+MAPK/ERKi组中子宫内膜组织中ERK磷酸化水平增加。LC-MS/MS检测结果显示，在MNNG组小鼠血清和子宫内膜组织中，具有保护作用的雌激素代谢物2-甲氧基雌酮(2-MeOE1)、2-甲氧基雌二醇(2-MeOE2)和4-甲氧基雌酮(4-MeOE1)含量明显下降，毒性代谢产物4-羟基雌二醇(4-OHE2)的含量明显增加(P<0.05)。与MNNG组相比，MNNG+Res组中小鼠血清中4-MeOE1含量明显升高，子宫内膜组织中2-MeOE1和2-MeOE2含量明显增加，而4-OHE2的含量在小鼠血清和子宫内膜组织中明显下降(P<0.05)。MNNG+Res+MAPK/ERKi组中，白藜芦醇逆转雌激素稳态失衡作用效果均被显著减弱。结论 白藜芦醇防治子宫内膜癌具有多靶点、多途径的特点。白藜芦醇通过激活MAPK通路调控雌激素代谢，减少羟基化雌激素在子宫内膜组织的蓄积，恢复子宫内膜雌激素稳态平衡，进而防治子宫内膜癌的发生。

关键词

子宫内膜癌 / 白藜芦醇 / 网络药理学 / MAPK信号通路 / 雌激素