基于SIRT1咪唑并噻唑衍生物类激动剂的Topomer CoMFA研究

摘要

目的利用Topomer CoMFA法对两类咪唑并噻唑衍生物类激动剂进行研究,并通过研究设计和改造出新的沉默信息调节因子1(silent information regulator, SIRT1)激动剂。方法利用药物设计平台Sybyl-X2.1构建的咪唑并噻唑类SIRT1激动剂的分子结构,采用Topomer CoMFA方法自动构建该类化合物的三维定量构效关系模型,考察它们的活性预测值与实验值相关性,依据Topomer CoMFA的等值线图设计全新SIRTI激动剂。结果获得了合理有效的Topomer CoMFA模型,依据该模型的等值图得到了高活性SIRTI激动剂的设计思路,在苯并吡嗪的4号位上替换显负电性且大体积的取代基,或在1、3号位上替换显正电性且大体积的取代基均可以提高化合物的SIRTI激动活性。结论基于29号分子,将其苯并吡嗪环上的4号位取代基变为溴代,2号位取代基替换成小体积的甲基,同时1、3号位取代基替换成大体积的异丙基得到的全新化合物显示出最高的SIRT1激动活性。

关键词

沉默信息调节因子1 / 咪唑并噻唑类激动剂 / Topomer CoMFA / 预测活性