鼠尾草素A通过调节匹鲁卡品诱导的慢性癫痫模型小鼠海马PINK1/Parkin介导的线粒体自噬产生抗癫痫作用

摘要

目的 探究天然κ型阿片受体(KOR)激动剂鼠尾草素A(SA)对匹鲁卡品诱导的慢性癫痫模型小鼠的抗癫痫作用及其机制。方法 雄性8周龄C57BL/6J小鼠45只，随机分为正常对照组、模型对照组、SA低剂量组(0.3 mg/kg)、SA高剂量组(1.0 mg/kg),造模前2周小鼠每日腹腔注射相应药品或溶剂对照，造模当日采用匹鲁卡品诱导持续性癫痫(SE)模型，根据Racine癫痫评定标准观察SE小鼠癫痫样行为，慢性癫痫期监测小鼠脑电变化，采用尼氏染色检测小鼠海马神经元损伤情况，蛋白质组学分析小鼠海马区蛋白变化，并采用Western blot检测小鼠海马PTEN诱导酶1/帕金蛋白/微管相关蛋白轻链3(PINK1/Parkin/LC3)通路蛋白的表达。结果 与模型对照组相比，SA高剂量组小鼠匹鲁卡品诱导的癫痫发作潜伏期显著延长(P<0.001),发作持续时间显著缩短(P<0.001);慢性癫痫期海马神经元损伤程度降低。蛋白质组学分析表明线粒体自噬深度参与了SA的抗癫痫机制。在SA高剂量组小鼠海马区检测到PINK1/Parkin/LC3通路中p-Parkin、LC3蛋白水平显著降低(P<0.05)。结论 SA通过抑制慢性癫痫模型小鼠海马PINK1/Parkin/LC3通路的激活，减少线粒体自噬和海马神经元损伤，产生显著的抗癫痫作用。

关键词

癫痫 / 线粒体自噬 / κ型阿片受体 / 鼠尾草素A / PINK1/Parkin/LC3通路 / 海马

基金资助

国家自然科学基金(82571724,81901369); 盐城市卫健委面上项目(YK2023039); 盐城市科技计划项目(YCB2024102); 白求恩基金会研究项目(ezmr-2024-060)