基于网络药理学与实验探讨芪参益气滴丸干预低氧性肺动脉高压的作用机制

摘要

目的 探讨芪参益气滴丸（QSYQ）干预低氧性肺动脉高压（HPH）的作用机制。方法 基于网络药理学与实验探讨QSYQ干预HPH的作用机制。结果 网络药理学研究显示，获得经QSYQ干预HPH的靶点共131个，进一步筛选得到TP53、PTGS2、BCL-2等41个核心靶点。细胞实验研究显示，IC₅₀为1 475μg/mL。EdU染色结果显示，与常氧对照组相比，低氧模型组的PASMCs增殖增强；与低氧模型组相比，QSYQ抑制了低氧诱导的增殖且呈剂量依赖性；与QSYQ高剂量组相比，高剂量QSYQ与TP53抑制剂PFTα联合给药时，EdU阳性细胞数较QSYQ高剂量组回升。TUNEL染色结果显示，低氧模型组的PASMCs凋亡水平减弱，QSYQ促进了细胞凋亡水平；与QSYQ高剂量组相比，高剂量QSYQ与TP53抑制剂PFTα联合给药时，凋亡细胞数量较QSYQ高剂量组减少。Western Blot结果显示，低氧降低肺动脉平滑肌细胞中促凋亡蛋白TP53、Bax的表达水平，同时提升抗凋亡蛋白Bcl-2及细胞增殖关键调控蛋白CyclinD1、CDK4的表达。经QSYQ干预后，上述异常表达均得到有效逆转：TP53与Bax表达回升，Bcl-2、CyclinD1和CDK4表达下降。当联合使用TP53抑制剂PFTα时，QSYQ对TP53、Bax的上调作用及Bcl-2的下调作用被部分阻断，但对CyclinD1和CDK4的抑制作用未受任何影响。结论 QSYQ通过双重机制协同改善HPH：一方面，通过激活TP53信号通路，上调Bax/Bcl-2，启动线粒体凋亡途径，从而促进PASMCs凋亡；另一方面，独立于TP53通路，下调CyclinD1/CDK4蛋白复合物水平，阻滞细胞周期（G1/S期）的转换，从而抑制PASMCs异常增殖。

关键词

芪参益气滴丸 / 低氧 / 肺动脉平滑肌细胞 / TP53 / 细胞 / 增殖 / 凋亡