依达拉奉治疗急性低氧肺损伤的作用机制

摘要

目的 基于网络药理学应用联合分子对接技术，并结合动物实验，探究依达拉奉（Edaravone,EDA）治疗急性低氧肺损伤（Acute Hypoxic Lung Injury,AHLI）的作用机制。方法 （1）从SwissTargetPrediction、SEA和PharmMapper等数据库获取EDA、AHLI的相关靶点，使用在线工具绘制韦恩图。利用String数据库构建蛋白质相互作用（protein-protein interaction,PPI）网络。通过GO功能注释、KEGG富集功能信号通路分析筛选出相关通路，用AutoDock Vina软件将EDA和核心靶点进行分子对接。（2）给予SD雄性大鼠不同剂量EDA预处理3 d，利用低压氧舱（模拟海拔7 000 m,72 h）构建AHLI动物模型。将SD雄性大鼠随机分为对照组（NC组）、模型组（HH组）、低剂量组（10 mg/kg,L-EDA组）、中剂量组（20 mg/kg,M-EDA组）、高剂量组（30 mg/kg,H-EDA组）和乙酰唑胺组（30 mg/kg,ACZ组），每组10只。用酶活试剂盒检测肺组织中总超氧化物歧化酶（T-SOD）、丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）水平；采用实时荧光定量PCR法验证网络药理学结果中的核心靶基因。结果 （1）网络药理学研究结果：筛选得到EDA和AHLI的84个交集靶点；分析PPI和GO、KEGG发现，EDA可能通过调控热休克蛋白90 α家族A类成员1(HSP90AA1)、前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)等核心靶点，影响IL-17 signaling pathway、Lipid and atherosclerosis signaling pathway、Morphine addiction signaling pathway等多个重要通路；分子对接结果显示，EDA与HSP90AA1的结合能为-7.406 kcal/mol，结合活性最佳。（2）动物实验结果：不同剂量的EDA可以减轻肺泡腔、肺间质充血现象；降低肺组织中MDA的含量（P<0.05），提高T-SOD、GSH的含量（P<0.05）；下调HSP90AA1 mRNA的相对表达量（P<0.05）。结论 EDA可能通过核心靶点HSP90AA1来发挥抗AHLI的作用；EDA能够有效改善AHLI，其作用机制可能是通过降低核心靶点HSP90AA1 mRNA的表达量，改善氧化应激反应和肺部炎症。

关键词

依达拉奉 / 急性 / 低氧 / 肺 / 损伤 / 网络药理学 / 机制