KEAP1/NRF2/SLC7A11通路调控铁死亡在食管鳞癌放射抵抗中的机制研究

摘要

目的 探讨Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)/核因子E2相关因子2(NRF2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)信号通路介导铁死亡调控食管鳞癌放射抵抗的机制。方法 利用食管癌细胞构建放射抵抗细胞，通过富集分析食管鳞癌放射抵抗相关机制，蛋白质免疫印迹分析食管鳞癌放射抵抗相关信号通路分子。结果 放射条件下，放射抵抗细胞的增殖集落数及不同剂量下的生存率均显著高于亲本细胞(P<0.05)。差异表达基因富集分析显示，放射抵抗细胞在活性氧(ROS)代谢过程及铁死亡负调控方面存在显著差异(P<0.05)。与亲本细胞相比，放射抵抗细胞在放射下表现出较低的脂质过氧化水平及细胞凋亡率，且胞内GSH/GSSG比值显著升高(P<0.05)。放射抵抗细胞中KEAP1表达下调，而NRF2及其下游靶标SLC7A11表达上调。过表达KEAP1可显著提高放射抵抗细胞的脂质过氧化水平，降低其放射耐受性；而铁死亡抑制剂Fer-1可逆转上述效应，证实该通路通过介导铁死亡发挥作用。结论 KEAP1/NRF2/SLC7A11通路通过调控铁死亡，可能成为改善食管鳞癌放射抵抗性的潜在治疗靶点。

关键词

铁死亡 / 食管鳞癌 / 放射抵抗 / 信号通路

基金资助

河南省自然科学基金项目(222300420041)