基于网络毒理学和分子对接揭示地塞米松诱导激素性眼病的发病机制

摘要

目的 利用网络毒理学方法，系统揭示地塞米松(dexamethasone, DEX)诱导糖皮质激素性青光眼(glucocorticoid-induced glaucoma, GIG)和糖皮质激素性白内障(glucocorticoid-induced cataract, GIC)的共同及特异性分子机制，为理解其致病机理和研发干预策略提供依据。方法 通过整合多个公共数据库和在线服务平台预测DEX的作用靶点；从GeneCards和DisGeNET数据库中获取GIG与GIC的疾病相关靶点。取交集得到DEX诱导激素性眼病的潜在作用靶点。利用STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络，并筛选核心靶点。通过DAVID数据库进行基因本体(gene ontology, GO)功能与京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)通路富集分析。最后，将排名前5的核心靶点与DEX进行分子对接验证。结果 共筛选出DEX与GIG交集靶点511个，DEX与GIC交集靶点548个，DEX与GIG、GIC的共同作用靶点443个，并最终确定96、104和89个核心靶点。子对接结果显示，DEX与三者共有的前5个核心靶点均具有强结合力(结合能均≤-8.0 kcal/mol)。KEGG通路分析揭示晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体(advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products, AGE-RAGE)、缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)和白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)等信号通路是共同的核心致病枢纽。GO分析进一步揭示了DEX介导的病理作用具有显著的组织特异性。结论 本研究系统性地揭示了DEX通过多靶点、多通路诱导激素性眼病的复杂机制。

关键词

地塞米松 / 糖皮质激素性青光眼 / 糖皮质激素性白内障 / 网络毒理学 / 分子对接