含咪唑并[1,2-a]吡啶苯基甲酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

摘要

目的 合成含咪唑并[1,2-a]吡啶苯基甲酮类衍生物，进一步探讨其抗肿瘤活性。方法 以色酮和炔醇作为起始原料，利用[3+2]环加成策略直接合成了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶C3酮衍生物，并通过质谱和核磁确定了其结构。通过CCK8的方法，测试目标化合物对MV4-11,A549和HepG2 3种细胞系的抗增殖作用。通过Docking方法，探讨这些化合物与Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）蛋白结合口袋的相互作用。结果 成功合成了咪唑并[1,2-a]吡啶C3酮衍生物，大部分化合物对MV4-11细胞具有好的抑制作用，其中化合物4j和4l的半数抑制浓度IC₅₀值分别为22.3、24.1μmol/L,化合物5b的抑制率超过70%。Docking分析表明，这类结构能够靶向FLT3蛋白的结合口袋，与Quizartinib的核心骨架能较好叠合并与周围氨基酸残基形成π-H相互作用。结论 这类化合物有望作为关键片段替换Quizartinib骨架结构来设计开发新的FLT3抑制剂用于急性髓系白血病的治疗。

关键词

咪唑并[1,2-a]吡啶 / 抗肿瘤 / 抗增殖 / 细胞活性 / 合成