新型异丁酸锂-L-脯氨酸螯合物的合成、表征及抗躁狂作用

摘要

目的 新型异丁酸锂-L-脯氨酸螯合物尼布林（IsoLiPro）合成及表征分析，观察其药代动力学及抗躁狂作用。方法 采用单一溶剂析晶法制备IsoLiPro,并采用粉末X射线衍射（XRD）、氢核磁共振波谱（NMRS）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）对所得的IsoLiPro进行鉴定和解析；采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测灌胃给药不同时点IsoLiPro和Li₂CO₃ 2组大鼠血浆及肾脏、脑组织中锂元素含量，并进行药代动力学分析；蛋白质印迹检测体外培养小鼠海马神经元细胞系细胞经IsoLiPro处理后cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）、细胞外调节蛋白激酶（Erk1/2）以及脑源性神经生长因子（BDNF）信号通路蛋白的表达及磷酸化程度；通过旷场行为学实验考察IsoLiPro对苯丙胺诱导的小鼠躁狂样症状的作用。结果 各表征结果表明制得的IsoLiPro有别于异丁酸锂和脯氨酸，且相关参数表明其为单斜晶体结构；药代动力学结果表明IsoLiPro在大鼠血浆中存在良好的线性关系，药动学参数优于Li₂CO₃组；蛋白质电泳结果表明与同浓度Li₂CO₃组相比，IsoLiPro可显著增加p-GSK-3β、p-CREB、p-Erk1/2和BDNF的表达，差异有统计学意义（P<0.05）,表明IsoLiPro具有良好的体外生物学活性；旷场行为学实验结果表明IsoLiPro可有效改善由苯丙胺诱导的小鼠过度运动行为，表现出较好的抗躁狂作用，且作用强于Li₂CO₃（P<0.05）。结论 本研究成功制备新型螯合锂-IsoLiPro,该化合物在药代动力学和抗躁狂作用等方面均优于临床常用的Li₂CO₃。

关键词

螯合锂盐 / 躁狂 / 单一析晶法 / 药代动力学 / 药效学 / 苯丙胺

基金资助

国家自然科学基金面上项目(82171423)