二甲双胍对地卓西平马来酸盐诱导的精神分裂症模型大鼠氧化应激损伤的保护作用机制

摘要

目的 从氧化应激探讨二甲双胍对精神分裂症模型大鼠的保护机制。方法 地卓西平马来酸盐诱导建立大鼠精神分裂症模型，随机分为模型组、二甲双胍组、抗氧化反应关键因子-核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)基因低表达组(si-Nrf2)组、联合干预组(二甲双胍+si-Nrf2)及si-Nrf2阴性对照(si-NC)组，每组12只，另取12只正常对照组大鼠；末次给药结束后，采用旷场试验、Morris水迷宫试验、高架十字迷宫试验观察大鼠精神分裂症样行为变化，ELISA法检测大鼠脑组织氧化应激相关指标丙二醛(malondialdehyde, MDA)、硫代巴比妥酸反应物(thiobarbituric acid reactive substances, TBARS)及活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平，HE及TUNEL染色法检测海马组织神经元损伤及凋亡变化，免疫组化法检测抗氧化转录因子-Nrf2活性表达，Western blot法检测谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione, GSH)、超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2,SOD2)、过氧化氢酶(catalase, CAT)、抗氧化应激反应相关通路-胞质接头蛋白(kelch-like ech-associated protein 1,Keap1)/Nrf2/血红素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)蛋白表达。结果 与正常对照组比较，模型组大鼠出现自发活动、刻板行为、后肢活动障碍、焦虑、探索活动减少、空间记忆和学习记忆下降等精神分裂症行为，海马神经元损伤、凋亡加重，海马组织氧化应激产物MDA、TBARS、ROS含量升高，Keap1/Nrf2/HO-1抗氧化通路及介导的抗氧化蛋白表达升高(P<0.05);二甲双胍组大鼠精神分裂症行为及海马神经元损伤、凋亡减轻，海马组织氧化应激产物表达降低，Keap1/Nrf2/HO-1及其下游抗氧化蛋白表达进一步升高(P<0.05);降低Nrf2后，大鼠Keap1/Nrf2/HO-1及其下游抗氧化蛋白表达降低，氧化应激产物表达进一步升高，大鼠精神分裂症样行为及海马神经元损伤、凋亡进一步加重(P<0.05);si-Nrf2可削弱二甲双胍的上述作用(P<0.05)。结论 二甲双胍可能通过促进Keap1/Nrf2/HO-1抗氧化途径活化，抑制神经氧化应激损伤，改善精神分裂症大鼠症状。

关键词

二甲双胍 / 精神分裂症 / 氧化应激 / 损伤 / 保护机制