异甘草素调控NLRP3改善阿尔茨海默病认知功能障碍的作用机制

摘要

目的 探究异甘草素(ISL)对阿尔茨海默病(AD)学习记忆能力的影响及作用机制。方法 野生型对照小鼠(WT组)、三转基因阿尔茨海默病小鼠(3×Tg组)、3×Tg+低剂量ISL(IL组)、3×Tg+高剂量ISL(IH组)各8只，通过Morris水迷宫实验评估小鼠学习与记忆功能；网络药理学获取ISL和AD的相关基因；免疫组化检测小鼠脑组织Tau蛋白病理状况；分子对接技术评价ISL小分子与NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NLRP3)蛋白结合能力；蛋白免疫印记法检测小鼠海马体NLRP3、半胱天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)、活化剪切型半胱天冬氨酸蛋白酶-1(cleaved Caspase-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-18(IL-18)、苏氨酸231位点磷酸化Tau蛋白(p-TauT231)、丝氨酸396位点磷酸化Tau蛋白(p-TauS396)、总Tau蛋白(Tau5)蛋白表达水平。结果 水迷宫实验显示，与3×Tg组相比，IL组和IH组小鼠逃避潜伏期缩短(P<0.05),穿越平台次数与目标象限游泳距离增加(P<0.05);在机制层面，网络药理学预测ISL可通过调节炎症反应、调控IL-1β等促炎因子干预AD进程；免疫组化结果显示，与3×Tg组相比，IL组和IH组小鼠后脑组织中p-Tau-231蛋白的阳性表达减少(P<0.05);分子对接显示ISL与NLRP3有较好的结合能力；蛋白免疫印记结果显示，与3×Tg组相比，IL组和IH组小鼠海马体内NLRP3、cleaved Caspase-1、Caspase-1、IL-1β、IL-18、p-TauT231及p-TauS396蛋白的表达量均显著下降(P<0.05)。结论 ISL可有效改善AD小鼠认知功能障碍，其机制可能与ISL抑制NLRP3活性、逆转Tau过度磷酸化有关。

关键词

异甘草素 / 阿尔茨海默病 / 神经炎症 / 认知功能障碍

基金资助

国家自然科学基金项目(82260263)