PIM2促进多囊卵巢综合征胰岛素抵抗进展的作用机制

摘要

目的 探讨丝氨酸/苏氨酸激酶PIM2在多囊卵巢综合征(PCOS)胰岛素抵抗(IR)发生中的作用机制。方法 收集90例行辅助生殖治疗患者的卵巢颗粒细胞，分为正常对照组、PCOS无IR组、PCOS-IR组(n=30);采用RT-qPCR、Western blot检测PIM2表达；构建PIM2过表达/敲低人卵巢颗粒细胞系(KGN),通过葡萄糖摄取实验(2-NBDG法)及GLUT4检测评估胰岛素敏感性；检测PIM2对胰岛素信号通路关键分子AKT磷酸化的影响，分析PIM2表达与临床IR参数的相关性；使用PIM2抑制剂SMI-4a验证靶向干预效果。结果 PCOS-IR组PIM2 mRNA和蛋白表达分别升高2.8倍(P<0.001)和3.1倍(P<0.001),Western blot分析显示，PCOS-IR组患者颗粒细胞中p-AKT(Ser473)水平较正常组降低58%(P<0.001),总AKT无变化；过表达PIM2使KGN细胞p-AKT水平下降62%(P<0.01)、GLUT4 mRNA降低65%、葡萄糖摄取减少42%(均P<0.01),且GLUT4膜转位减少(免疫荧光显示胞内滞留);敲低PIM2则使p-AKT升高2.1倍(P<0.001)、GLUT4蛋白提升3.2倍、葡萄糖摄取增加1.8倍(均P<0.001),且GLUT4膜定位增加；相关性分析显示，PIM2 mRNA与HOMA-IR呈强正相关(r=0.82,P<0.001),与空腹胰岛素(r=0.79,P<0.001)、空腹血糖(r=0.68,P<0.001)正相关；ROC曲线分析显示，颗粒细胞PIM2 mRNA区分PCOS-IR的曲线下面积(AUC)=0.89(敏感性86.7%,特异性91.2%);SMI-4a处理显著逆转胰岛素抵抗表型(P<0.01)。结论 PIM2通过抑制AKT磷酸化阻碍GLUT4膜转位及表达，介导PCOS卵巢颗粒细胞胰岛素抵抗，且其可作为PCOS-IR的新型生物标志物，靶向抑制PIM2可改善糖代谢异常，为治疗提供新策略。

关键词

多囊卵巢综合征 / 胰岛素抵抗 / PIM2激酶 / GLUT4葡萄糖转运体 / 卵巢颗粒细胞 / 分子机制

基金资助

山东省自然科学基金面上项目(ZR2021MH235)