新型1,2-二取代肼的FAPα酶靶向前药设计及赋予的抗癌作用特征

摘要

为探讨1,2-二取代肼的FAPα酶靶向前药及抗癌特征，通过在1,2-二取代肼的肼基上键合苄氧羰基甘氨酰脯氨酰基（Z-GP-），合成了2个新型1,2-二取代肼的FAPα酶靶向前药化合物，分别为2-苄氧羰基甘氨酰脯氨酰基-2-(4-甲氧基)苯基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼（Z-GP-5a）和2-苄氧羰基甘氨酰脯氨酰基-2-(6-甲氧基-2-)萘基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼（Z-GP-5b）。建立体外FAPα酶切模型，验证Z-GP-被酶切的可能性。利用NIH-3T3及非原代肿瘤细胞株C6、K1735、HepG-2、MDA-MB-231、B16验证其减毒特性。体外酶解实验证实，Z-GP-5a和Z-GP-5b能被FAPα酶解，释放出2-(4-甲氧基)苯基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼（5a）和2-(6-甲氧基-2-)萘基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼（5b），具有FAPα酶靶向性；同时，Z-GP-5a和Z-GP-5b对小鼠胚胎成纤维细胞NIH-3T3的细胞毒性相比于5a和5b有所降低，初步验证其减毒效果。噻唑蓝法（MTT）检测发现，在孵育时间为48 h的情况下，Z-GP-5a和Z-GP-5b对C6、K1735、HepG-2、MDA-MB-231、B16五株常见非原代肿瘤细胞株均表现出比相应母药5a和5b低的细胞增殖抑制活性。与5a相比，Z-GP-5a对C6、K1735和B16细胞株的增殖抑制活性有所降低，其抑制活性分别降低1.23、2.06和2.38倍；对于HepG-2和MDA-MB-231细胞株而言，其增殖抑制活性分别降低9.95和15.0倍。另外，与5b相比，Z-GP-5b对C6、MDA-MB-231和B16细胞株的增殖抑制活性分别降低了6.50、6.14和13.0倍。缀合物Z-GP-5a和Z-GP-5b分别为5a和5b的FAPα酶靶向前药化合物，在细胞水平上达到一定的减毒增效效果。

关键词

FAPα酶靶向前药 / 1,2-二取代肼 / 抗肿瘤 / 烷化剂 / 药物设计合成

基金资助

广东省自然科学基金（2021A1515011238;2020A1515010857）