RSK4小分子抑制剂在肾透明细胞癌中的作用研究

摘要

目的 核糖体S6蛋白激酶4(RSK4)在肾透明细胞癌中高表达，并与预后相关，提示其可能为肾细胞癌(RCC)恶性进展的关键激酶分子之一，并有望作为一个新的潜在的激酶治疗靶点。方法 初步合成并筛选出一个特异性针对RSK4的小分子化合物；利用Western blotting方法检测加药后RSK4及其下游糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、核糖体蛋白S6(rpS6)等底物的活性并筛选出一个抑制作用最强的药物；利用Transwell及CCK-8检测加药后RCC细胞系侵袭迁移及增殖能力的变化。结果 我们前期从表皮生长因子受体抑制剂库中筛选出对RSK4具有强抑制作用的3个小分子并通过改变结构得到5种药物。经过筛选，体外实验发现CZ-54可以特异性抑制RSK4及其下游rpS6、GSK-3β底物的活性，抑制RSK4后可以显著降低肿瘤细胞的增殖及侵袭迁移能力。结论 RSK4在RCC中高表达，而特异性的小分子激酶抑制剂CZ-54可以抑制RSK4及下游分子的表达，从而降低RCC的增殖及侵袭迁移能力，为临床上晚期及难治性RCC的治疗提供了新方向。

关键词

肾细胞癌 / RSK4 / 小分子激酶抑制剂 / 靶向治疗

基金资助

国家自然科学基金(82072654); 陕西省自然科学基金青年科学基金(2021JQ-351)