胰腺癌吉西他滨治疗反应性预测模型建立及免疫综合分析

摘要

目的 基于TCGA测序数据，建立胰腺癌吉西他滨(GEM)反应性预测模型和肿瘤免疫表型评分(IPScore)模型，探索肿瘤免疫状态对GEM治疗反应性的影响，为GEM敏感患者的筛选及GEM联合用药方案提供指导。方法 利用TCGA数据库胰腺癌患者的转录组和GEM反应性数据，鉴定GEM反应性相关差异表达基因(DEGs);采用单因素Cox分析筛选预后相关DEGs;通过最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归方法进一步筛选并建立风险评分模型(GEMScore值);基于GEMScore值将肿瘤患者分为高GEMScore组和低GEMScore组，使用基因集富集分析(GSEA)两组肿瘤样本DEGs的功能分布；利用ESTIMATE、肿瘤干性和ssGSEA评估上述两组肿瘤样本的免疫状态差异；筛选免疫基因集中与GEM反应性相关的基因，并构建IPScore模型，利用两种模型综合分析肿瘤免疫状态与GEM治疗反应性的关系。结果 利用GEM反应组和无反应组胰腺癌组织样本进行差异分析，成功鉴定1 083个DEGs(P<0.05),经单因素Cox回归分析筛选获得29个与预后相关的DEGs。使用LASSO回归构建8基因变量(XDH、CLDN1、SIX2、SUSD2、FOXP3、ADAMTS8、CCL23、PRUNE2)的GEM治疗反应性预测模型，并通过ROC分析验证了其预测能力。GSEA分析显示，GEM治疗反应性与微环境免疫状态相关(P<0.01);与低GEMScore组相比，高GEMScore组具有较高的肿瘤纯度(P<0.01)和肿瘤细胞干性评分(P<0.01)以及较低的免疫和基质细胞浸润(P<0.01);GEMScore与IPScore联合分析发现，GEMScore值与IPScore值呈负相关(R=-0.45,P<0.001),即IPScore值越低，GEMScore值越高，表明其GEM治疗反应性越差。结论 本研究构建了1个多基因GEM反应性预测模型和肿瘤IPScore模型，系统评估了肿瘤免疫状态与胰腺癌患者GEM治疗反应性的关系，为GEM敏感患者筛选及个体化药物治疗方案选择提供了依据。

关键词

胰腺癌 / 吉西他滨 / 治疗反应性 / 预测模型 / 肿瘤免疫微环境 / 疾病预后

基金资助

国家自然科学基金(82273226)