内质网应激调控乳腺癌细胞对多柔比星耐药的机制研究

摘要

目的 探讨内质网应激(ERS)在乳腺癌多柔比星(DOX)耐药中的作用机制，为临床治疗提供理论支持。方法 以三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231、HCC1937)和非三阴性乳腺癌细胞(MCF-7、T47D)为研究对象，以亲本细胞(MDA-MB-231、MCF-7)为对照组，以构建的DOX耐药细胞株(MDA-MB-231/ADR、MCF-7/ADR)为实验组，通过RNA-Seq分析、qRT-PCR、Western blotting等方法检测ERS相关分子的表达水平，并采用抑制剂联合用药实验(DOX联合IRE1α抑制剂Kira6或PERK抑制剂GSK2606414)以及构建稳转细胞株(敲降XBP1的MDA-MB-231细胞株)探究不同ERS通路对乳腺癌细胞DOX敏感性的影响。结果 研究发现内质网蛋白质加工通路在不同乳腺癌细胞系中显著富集，且不同细胞系的耐药机制存在差异(P<0.05)。在三阴性乳腺癌细胞系中，IRE1α-XBP1通路的活化通过提高细胞自噬水平促进DOX耐药；而在非三阴性乳腺癌细胞系中，PERK通路的活化则发挥关键作用。结论 ERS在乳腺癌DOX耐药中起到重要作用，这为针对性地开发逆转乳腺癌DOX耐药的治疗策略提供了理论依据和潜在靶点。

关键词

内质网应激 / 乳腺癌 / 多柔比星 / 药物耐药性 / 三阴性乳腺癌 / 自噬 / 未折叠蛋白反应 / 肿瘤细胞系