生命早期抗生素暴露通过琥珀酸/SUCNR1信号驱动成年后哮喘

摘要

目的 探索生命早期抗生素暴露对哮喘炎症反应的影响及与琥珀酸/SUCNR1信号的关系。方法 选取3周龄雌性BALB/c小鼠，分别采用抗生素饮水及琥珀酸饮水建立生命早期肠道菌群紊乱模型及生命早期琥珀酸体内蓄积模型，采用卵清蛋白(OVA)致敏激发诱导哮喘模型(包括正常对照组、哮喘模型组、抗生素组、抗生素哮喘组、琥珀酸组和琥珀酸哮喘组),收集小鼠血清、粪便及肺泡灌洗液(BALF)。采用小鼠肺功能仪测定小鼠气道高反应性；利用瑞氏吉姆萨染色计数BALF白细胞及其分类；使用ELISA测定BALF中炎症细胞因子、嗜酸粒细胞趋化因子(EOT)及血清OVA特异性IgE;采用比色法检测小鼠血清及盲肠内容物中的琥珀酸水平；利用免疫荧光和qRT-PCR技术分别在蛋白和基因水平测定小肠SUCNR1分子表达；采用16S rRNA测序测定肠道菌群构成和多样性。结果 生命早期抗生素干预哮喘小鼠与未接受抗生素口服的哮喘小鼠相比，气道高反应性、炎症细胞因子、EOT及OVA特异性IgE显著增加(P<0.05),伴有肠道菌群多样性降低及琥珀酸产生菌和消耗菌比例失衡(P<0.05),盲肠内容物和血清琥珀酸增多(P<0.01),小肠SUCNR1表达明显升高(P<0.05);此外，生命早期琥珀酸饮水的哮喘小鼠与未接受琥珀酸饮水的小鼠相比，气道高反应性、炎症细胞因子、EOT及OVA特异性IgE显著增加(P<0.05),小肠SUCNR1表达显著升高(P<0.05)。结论 生命早期抗生素暴露增加哮喘炎症反应与琥珀酸/SUCNR1信号有关，琥珀酸/SUCNR1信号可能是哮喘炎症反应的潜在预测指标。该研究为哮喘的诊治提供了新思路和新方向。

关键词

哮喘 / 肠道菌群 / 琥珀酸 / SUCNR1 / 生命早期 / 过敏 / 抗生素 / 气道高反应