GLP-1R和GCGR双靶点激动剂青沐鲁肽降糖减重作用初探

摘要

目的：初步探讨靶向胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(GCGR)双靶点激动剂青沐鲁肽在正常及模型动物中降糖减重作用。方法：将高脂饮食诱导的肥胖(DIO)模型小鼠分为模型对照组、青沐鲁肽3、10、30 nmol/kg组和利拉鲁肽30 nmol/kg组，另设正常对照组；每天皮下注射给药，连续30 d;每天观察小鼠体质量，每周测定空腹血糖、摄食量和餐后血糖。将正常食蟹猴分为正常对照组和青沐鲁肽9、27、82 nmol/kg组；每天皮下注射给药，连续30 d;观察食蟹猴体质量、摄食量、空腹血糖、餐后血糖，以及给药第1、30天给药前、餐后1～2 h胰岛素和胰高血糖素水平。结果：青沐鲁肽3、10、30 nmol/kg均能降低DIO小鼠给药第6～27天的空腹血糖和给药第23天餐后血糖(P<0.05～P<0.01),而利拉鲁肽30 nmol/kg对空腹血糖的影响程度不及青沐鲁肽30 nmol/kg,对餐后血糖的影响程度基本相当。首次给药1 h后青沐鲁肽9、27、82 nmol/kg均能明显降低食蟹猴的血糖水平(P<0.01)。首次给药第9、10小时青沐鲁肽27、82 nmol/kg组胰岛素水平均明显降低(P<0.01),胰高血糖素水平仅在青沐鲁肽82 nmol/kg组第9小时明显升高(P<0.01)。青沐鲁肽27、82 nmol/kg均能降低给药第30天第9小时的胰高血糖素水平(P<0.05和P<0.01)。青沐鲁肽30 nmol/kg从给药第4天降低DIO小鼠的体质量(P<0.05),到给药第8天DIO小鼠体质量恢复到正常水平(P>0.05),减重效果优于利拉鲁肽30 nmol/kg。青沐鲁肽82 nmol/kg在给药第5～30天降低食蟹猴的体质量(P<0.05)。30 nmol/kg的青沐鲁肽和利拉鲁肽均从给药第1天降低DIO小鼠摄食量，利拉鲁肽作用持续至给药第5天(P<0.05～P<0.01),优于青沐鲁肽。给药1～3周青沐鲁肽27、82 nmol/kg均能降低食蟹猴的摄食量(P<0.05～P<0.01),青沐鲁肽9 nmol/kg仅在给药第1周能降低食蟹猴的摄食量(P<0.05)。结论：青沐鲁肽是一种强效GLP-1R/GCGR双重激动剂，对异常升高的血糖水平具有显著的降低作用，对正常的血糖水平无明显影响，且具有通过减少摄食量和增加能量消耗实现强大的减重效果，其减重作用优于利拉鲁肽。

关键词

2型糖尿病 / 血糖 / 体质量 / 摄食量 / 胰高血糖素样肽-1受体 / 胰高血糖素受体