手性纳米结构材料构建及其生物学应用

Construction of chiral nanostructured materials and the biological applications

摘要

综述了手性纳米结构材料的构建方法及其在生物学应用中的最新进展。首先，介绍了手性纳米结构材料的基本概念及其分类，包括无机手性纳米材料和手性超分子组装体。随后，详细阐述了手性纳米结构材料的多种构建策略，如表面辅助自组装、自组装与手性传递、湿化学法、手性配体修饰及手性掺杂等，并讨论了这些策略在调控手性纳米结构形态和性质方面的优势与局限。在生物学应用方面，重点讨论了手性纳米结构材料在生物医药（药物合成与递送、疾病诊断与治疗）、组织工程（干细胞分化调控和组织修复与再生）和生物催化等领域的应用实例。此外，手性纳米结构材料在手性识别和纳米反应器等领域也表现出独特的应用前景。最后提出了手性纳米材料在生物学应用中面临的挑战，如手性纳米结构的稳定性、生物相容性以及大规模制备等。针对这些问题，提出了未来研究方向和发展趋势。

Abstract

The construction methods of chiral nanostructured materials and their latest progress in biological applications was reviewed. Firstly， the basic concepts and classification of chiral nanostructured materials were introduced， including inorganic chiral nanomaterials and chiral supramolecular assemblies. Subsequently， various construction strategies of chiral nanostructured materials were elaborated in details， such as surface-assisted self-assembly， self-assembly with chiral transfer， wet chemical method， chiral ligand modification， and chiral doping. The advantages and limitations of these strategies in regulating the morphology and properties of chiral nanostructures were discussed. In terms of biological applications， the application examples of chiral nanostructured materials in the fields of biomedicine （drug synthesis and delivery， disease diagnosis and treatment）， tissue engineering （stem cell differentiation regulation， tissue repair and regeneration） and biocatalysis were mainly discussed. In addition， the chiral nanostructured materials also showed unique application prospects in the fields of chiral recognition， nanoreactors， etc. Finally， the challenges faced by chiral nanomaterials in biological applications were presented， such as the stability of chiral nanostructures， biocompatibility， and large-scale preparation. In response to these issues， the future research directions and development trends were proposed.

关键词

分子手性 / 超分子手性 / 纳米结构材料 / 自组装 / 手性转移 / 生物学应用

Key words

molecular chirality / supramolecular chirality / nanostructured materials / self-assembly / chirality transfer / biological application

0 引言

作为三维物体的基本属性之一，手性广泛存在于自然界中，从分子水平（如L-氨基酸和D-糖）、纳米级螺旋结构（如DNA、RNA和蛋白质）到宏观系统（如贝壳的螺纹和植物藤蔓盘绕方向）甚至星系星云中。近半个世纪以来，分子手性的重要性已经在药物设计中得到认识，一种对映体是有活性的和安全的，另一种对映体是非活性的，甚至是有毒的。对于手性的研究不仅有助于加深对地球生命甚至是宇宙起源的认识，而且在生命科学、制药以及材料科学等领域也有着非常重要的现实作用。除了分子层次的手性以外，分子以上层次尤其是纳米尺度上的手性研究正在引起人们的广泛兴趣。

事实上，针对由手性或非手性分子通过自组装或共组装而带来的手性纳米结构的研究灵感大都来自生物体系，结构手性的重要性及其潜在的生物功能毋庸置疑。作为一个典型的例子，DNA的纳米螺旋结构在基因的复制和表达中起着重要作用；蛋白质的构象紊乱或错误折叠可能会破坏体内细胞和组织的功能，增加包括朊病毒、阿尔茨海默病、克雅氏病和帕金森病等疾病的患病风险。受这些高度复杂的手性纳米结构及其相应生物事件的启发，化学、材料科学和生物学面临的一个挑战和潜在的研究方向是构建功能和结构仿生的手性纳米结构。

手性的发现是化学和生物学领域的一项重大突破，极大地推动了生命科学的发展。科学家们致力于构建众多手性纳米材料，以模拟生物大分子的关键结构特征，包括氨基酸的微环境、无金属结构、活性中心与附着辅因子的配位结构等。然而，当前构建这些纳米材料的过程往往带有一定的偶然性，缺乏针对性。这不仅不利于揭示手性结构材料如何精确提升生物大分子的功能，也严重阻碍了其在相关领域的进一步开发和应用。

本文介绍并讨论了手性纳米结构材料的构建及其在生物医学领域的应用前景，针对其设计与制备中的问题和挑战，提出解决方案，并对手性纳米结构材料的未来发展趋势进行展望，旨在为理想手性纳米结构材料的发展提供新视角，为手性纳米结构材料作为生物材料的可控组装提供全面见解。

1 手性纳米结构材料的分类和构建

有机分子的手性是固有的，而聚合物和超分子的手性来自链中的手性掺杂剂或手性实体^［1］。目前手性纳米材料已发展出许多类别，如金属或非金属构建的手性纳米颗粒和手性超分子材料（如短肽超分子组装体、超分子水凝胶、多结构域肽）、含有手性掺杂或手性分子的超分子材料等。

1.1 分类

1.1.1 无机手性纳米材料

自然界已经证明了手性进化的普遍性，如从氨基酸分子到纳米尺度上具有严格三维构象的蛋白质，从碱基到DNA双螺旋结构。对于无机纳米材料，手性可以直接源于其纳米结构，如螺旋范德华晶体；也可来源于附着在金属或半导体纳米颗粒上的手性配体，因为配体的手性可以转移到无机纳米颗粒上。

具有非对称结构的贵金属纳米材料（如金、银等贵金属纳米粒子）表现出独特性质，备受研究者关注。将单个纳米粒子组装成更高级的结构是一种有趣的现象。例如，手性金纳米材料（如单一手性Au NR）在多方面性能优于其他形态纳米材料，手性赋予金纳米材料新的特性。

由于存在各种相互作用，手性和非手性的纳米粒子都能自组装成许多不同的手性几何结构，例如二聚体、三聚体、四聚体/金字塔结构、核心-卫星结构以及并排结构。在这些手性结构中，诸如手性金纳米棒（Au NRs）、手性氧化石墨烯（GO）、手性GO-Au NP以及手性金-上转换纳米粒子（UCNP）等二聚体作为基本的自组装单元已被研究^［2］。在手性分子与等离子体金属纳米材料复合物中，表面等离子共振（SPR）会影响分子内电、磁偶极子角度，产生新的等离子体（PCD）峰。组装的手性金属纳米结构因电磁相互作用会产生强PCD响应，对应横向表面等离子共振（TSPR）和纵向表面等离子共振（LSPR）会生成新的PCD峰，且其手性活性与结构相关^［3］。

近几十年来，人们对含有手性掺杂或手性分子的超分子手性进行了大量的研究，对于无机纳米材料的研究主要集中在有机分子向无机纳米颗粒的手性传递或螺旋范德华晶体的制备上。迄今为止，获得宏观手性结构的无机纳米材料仍属罕见。

1.1.2 手性超分子组装体纳米结构

手性超分子组装体纳米结构作为当前科研领域的新兴焦点，展现出跨越多个学科的巨大应用潜力。其手性的产生，源自特定分子在氢键、范德华力以及π-π堆积等多重非共价相互作用的精妙协同下，有序排列并聚集，形成高度有序的超分子组装体。这一过程不仅赋予了原本非手性的分子或基团以手性特征，还使得原有的手性以一种非线性的方式被显著放大。随着对超分子化学的深入研究，人们逐渐认识到手性超分子组装体独特的结构和性质可以为增强生物大分子功能提供新的可能性。近年来，手性超分子由于其动态的非共价相互作用、可调节的自组装结构和良好的生物相容性，在酶工程和组织工程领域显示出比传统聚合物更大的应用潜力^［4］。同时，手性结构在调节细胞分化、黏附和增殖等活动中发挥重要作用，有利于组织的形成。

多结构域肽（MDPs）是一类自组装肽，具有交替排列的疏水性和亲水性氨基酸，并由带电残基夹持的结构，以β-片基序组织，形成纳米纤维结构。这种结构通过纤维芯中的疏水片段和沿纤维长轴向下的氢键网络来稳定。在易于控制的条件下，通过调节多肽之间的静电相互作用、溶剂的pH和盐的组成，纳米纤维的长度可以显著延长，导致纤维缠结和水凝胶的形成。如HICKLING等^［5］通过点击化学方法，将季戊四醇四硝酸酯还原酶键合在VKVKVEVK八肽上，调控八肽浓度，诱导酶-八肽共价结合物自组装，形成富含β-折叠的肽超分子组装体，负载于其中的酶能够保持高催化效率、热稳定性和储存稳定性。这种超分子材料的主要优势之一是容易控制结构和设计组装的标准，并且允许在不中断的情况下大范围修改氨基酸的组成。这使得MDPs可以定制，以适应广泛的应用，特别是在生物医学工程领域。

1.2 构建策略

受自然多层级手性结构的启发，人工手性系统可以利用不同的非共价相互作用（如氢键、静电引力、范德华力、CH…π和卤素键）及其交互作用，在几个纳米到宏观尺度的层次上控制组装过程。得益于对单体结构和自组装能态之间关系的系统理解，已经能够得到形成各种可控构型的高级手性超分子结构的新型单体。使用这些单体，或者多个单体可以通过在单维、二维甚至多维度上调节分子间的相互作用，实现高级手性纳米结构的构筑。

1.2.1 表面辅助自组装策略

自20世纪中期起，表面功能化便已成为一种调控材料与其周围环境相互作用的便捷手段，众多高效方法应运而生，广泛应用于各个领域^［6］。纳米技术的迅猛发展为设计仅位于表面且能对环境刺激作出响应的化学体系开辟了新途径^［7］。该领域的核心挑战在于，如何指导和控制在表面形成纳米结构，这一过程中，配位键、氢键或范德华力等各种相互作用发挥着关键作用。当这一理念向三维拓展时，人们投入了大量精力来开发从纳米到微米尺度的有序分子和大分子薄膜，如Langmuir-Blodgett膜、自组装单分子膜及聚电解质多层膜等。随着大体积超分子水凝胶的发展，一个新的问题浮出水面：如何仅在表面附近启动超分子水凝胶的形成？这一问题在生物学中尤为重要，因为诸多过程，如细胞黏附时焦点上的肌动蛋白丝组装以及为染色体分离而形成的微管纺锤体，都涉及定向自组装的时空控制。

表面辅助自组装策略可实现这一目标。到目前为止，主要有两种策略来指导表面超分子自组装。第一种策略是，人们可以通过将分子吸附或共价耦联到底物上来创建种子层，这样的表面有利于低分子量水凝胶因子通过自组装形成凝胶^［8］。然而，当浓度明显低于最低成胶浓度时，在界面处启动凝胶化的分子组装仍然知之甚少。所有报道的这一效应都只提到了由表面引起的水凝胶剂浓度的局部增加，而没有讨论导致凝胶形成的分子机制。特别地，对于给定的水凝胶体系，吸附或锚定水凝胶分子的表面密度与表面发生凝胶化的临界浓度之间的关系是什么？另一个问题是水凝胶分子之间相互作用的强度和这个临界浓度之间的关系。自组装纤维之间的横向相互作用在控制局部水凝胶形成中的作用是什么？这些问题尚需进一步探讨。

第二种启动局部自组装导致手性结构形成的策略是通过在表面局部生成水凝胶分子^［9］。这是由电化学或表面局部催化启动的。电化学诱导自组装在生物传感器设计中具有很大的潜力，因为它可以在单个芯片上轻松地独立定位不同的微电极^［10］。然而，到目前为止，所有的研究主要集中在概念的证明上，而不是解决基本问题。在这项技术用于常规功能化电极之前，必须解决几个基本问题：对于pH梯度如何随着各种参数（如电流密度、应用时间和局部凝胶的存在）的变化而变化，目前还没有精确的模型。目前报道的所有研究都是基于产生质子来诱导凝胶化。除了基于pH梯度的体系外，还应开发其他体系，以允许局部低分子凝胶因子的电化学生成。与电化学方法相比，通过表面催化反应实现的局部自组装可以应用于几乎任何类型的基底和任何几何形状上，尤其是微米和纳米颗粒。

1.2.2 自组装、手性传递和转移

自组装是一种基本结构单元（涵盖分子、纳米材料、微米乃至更大尺度的物质）形成有序结构的现象与技术。在这一过程中，这些基本结构单元通过非共价键的相互作用，自发地组织并聚集成为具有稳定性和规则几何形态的结构体。生物体系统提供了丰富的自组装实例，展示了多种由自组装过程产生的复杂结构和构建模块，以及这些过程和结构在生命活动中的多样性。对生物体系统中自组装机制的深入探索，不仅为模仿生命系统结构提供了可能，更为众多科学领域带来了新颖的应用前景和功能拓展。人们可以通过溶剂、pH、温度、光和离子等手段对其进行调控，丰富了超分子手性组装体的类型，为其在不同领域中的应用提供坚实的物质基础。

配位超分子化学是无机化学继配位化学之后的又一次飞跃，配位超分子自组装可以突破传统无机和有机材料之间的明确界限，创造传统化学合成无法得到的复杂结构^［11］。由此诞生的配位超分子自组装技术不但结合了配位键、共价键的定向和强度优势，也借助了氢键、π-π相互作用等分子间键和非共价键的灵活、可逆、动态、协同特征，因此配位超分子自组装体系稳定性较高且兼具生物降解性^［12-14］。通过改变金属离子和配体的种类和结构成分，可以构建许多多功能纳米结构。引入金属离子可以赋予体系光、电、磁、放射和催化等性质；调整有机配体可以改变配位自组装构筑的形态、诊疗性能和稳定性。更重要的是，通过恰当的设计构筑肿瘤响应的有机-无机纳米体系并实现瘤内配位超分子自组装，将有望提高诊疗组分瘤内摄取率，也应当是纳米抗癌药的未来重点发展方向。

基于多种无干扰作用的多层自组装是形成多种复杂生物结构（双链DNA、三维折叠蛋白和生物活性细胞膜）的基础。以血红蛋白为例，包括金属配位、氢键作用、疏水作用和静电作用在内的多种非共价相互作用，共同决定了血红蛋白的结构和功能。科学家受自然界的启发，设计合成了多种超分子自组装体。基于配位作用的多种无干扰作用的多层自组装已经成为构建精细、有序的超分子配合物的一种可行方法。基于此种方法构建的超分子配合物形貌有二维多边形、三维笼状、棱柱和多面体。和传统的共价作用相比，金属和配体的配位作用在构建最终产物时具有简便、快速、易制备和产物缺陷少等优点。不仅如此，通过金属和配体的配位作用所获得的手性超分子纳米结构，可在各种外界刺激（pH、温度和压力等）下发生结构、形貌和功能的可逆性转变，因此可以获得在外界刺激下进行自我调整的功能性纳米材料。

理论上，手性可以通过范德华力、氢键、离子偶极相互作用、金属配位相互作用及共价键传递，但目前最为常见的仅仅是通过分子系统中的范德华力相互作用进行手性传递，例如手性液晶系统和手性溶剂的手性传递效应。因此就引出了一个问题：通过范德华力传递手性在相对宏观的胶体胶束系统中是否可行？为此，YANG等^［15］通过使用基于卟啉的超分子组装体与非手性金属纳米粒子之间的相互作用，构筑了手性的纳米粒子超晶格，这是首例通过范德华力手性传递构筑的手性纳米粒子组装体。该工作使用的超分子组装体为基于边缘烷基链修饰的卟啉及具有中心金属配位的卟啉，利用卟啉分子之间的π-π相互作用构筑超分子组装体，边缘烷基链作为手性来源。卟啉配合物结构不同，超分子组装体可呈现J型堆积或H型堆积。

1998年，BJØRNHOLM等^［16］成功合成光学活性的金纳米团簇以来，手性无机纳米材料的制备技术得以持续发展。目前，光刻、自组装和手性分子诱导等纳米制造工艺已成为制备手性无机纳米材料的常见方法。然而，大规模且简便地制造三维手性结构仍然是一个亟待解决的难题，在此背景下，手性转移技术作为一种控制手性形态的有效手段，逐渐受到了广泛的关注。近期的研究报道显示，通过手性转移技术，可以将分子手性成功地转移到微米尺寸的螺旋陶瓷晶体中。该过程主要借助无机材料和氨基酸、DNA等手性模板之间的静电作用或化学键吸附在无机材料表面，诱导其组装成具有手性的结构。

开创性的工作由LEE等^［17］研究报道，他们利用氨基酸和多肽来控制金纳米颗粒的光学活性、结构手性和手性等离激元共振，实现三维手性纳米结构的设计和制造，方法简单易行。此外，DNA或DNA折叠可定位无机材料并调控其手性光学活性；纤维素纳米晶体可吸附在无机材料（如Au NRs）表面，形成手性杂化膜增强手性；蛋白质等也可诱导无机纳米材料组装成手性结构。

1.2.3 湿化学法

湿化学法主要利用手性刺激物制备离散手性的纳米粒子，其中手性刺激物起关键作用。通过种子介导生长法将无机纳米材料注入含金属金刚石等的生长溶液，可使手性分子增强手性活性并调控形态。通过改变条件，在特定手性环境下，可制备无机纳米材料，其手性表面由手性刺激物和生长参数协同作用形成，不同手性刺激物和条件可合成具有不同手性的无机纳米材料。圆偏振光也可作为手性刺激物用于制备手性材料，如CAI等^［18］利用圆偏振光驱动手性纳米膜通道内的离子传输产生光电流的手性光——离子效应，成功实现了对圆偏振光的高灵敏检测，LCP和RCP光照手性光离子膜产生的光电流差异可以达到2.41倍。

1.2.4 手性配体修饰

等离子体纳米粒子，如纳米棒和纳米立方，通过手性配体修饰以提供强大的近场效应，可制备手性结构明确的纳米结构。已有报道将等离子体纳米粒子组装成具有手性几何形状的等离子体纳米结构用于手性信号的放大。通过在溶液中引入分子连接剂和软骨架，将非手性成分组装成手性纳米结构。但由于等离子体金属NPs通常需要沉积在各种基底上，基底的引入会引起手性NPs周围介电环境的对称性破坏。

1.2.5 手性掺杂

手性掺杂的核心在于向原本非手性或弱手性的材料体系中引入手性物质，即手性掺杂剂。手性掺杂剂凭借自身的手性中心与材料分子间发生如氢键、范德华力、π-π堆积等非共价相互作用，诱导材料分子产生手性排列，进而形成手性组装体。在聚合物体系中，手性掺杂剂能够与聚合物链相互作用，让聚合物链形成螺旋构象，赋予材料手性特征。手性掺杂剂可改变材料的电子云分布，如在手性碳点掺杂中，掺杂剂会影响碳点的电子结构，进而增强其手性催化活性。

氨基酸、糖类和樟脑磺酸等手性小分子是常用的手性掺杂剂。以氨基酸为例，其结构中的手性碳原子能与其他分子产生特异性相互作用。在制备手性聚合物时，将氨基酸作为掺杂剂引入，氨基酸的手性中心能够诱导聚合物链形成特定的手性构象，实现手性聚合物的制备。如通过Mn掺杂对具有类氧化酶活性的手性CD的手性结构和催化活性进行调控已被证明是可行的。在光照条件下，由手性丝氨酸（Ser）衍生的手性CD（L-Ser-CD和D-Ser-CD）对L型多巴胺（L-DOPA）的氧化反应表现出较弱的催化活性和较低的选择性，而Mn功能化的手性CD（L-Mn-CD或D-Mn-CD）的催化活性和选择性比（SR）分别是Ser-CD的6.9倍和2.9倍^［19］。

一些具有手性结构的金属配合物能够作为掺杂剂，它们通过中心金属离子与手性配体的结合，形成了独特的空间构型和手性特征。当这些手性金属配合物被掺杂到金属有机框架（MOFs）材料中时，可以有效地调控MOFs的手性结构，使其在不对称催化反应中表现出卓越的对映选择性。手性掺杂技术对于制备手性材料至关重要，这些材料在不对称催化反应中发挥着关键作用。例如，手性掺杂的金属纳米颗粒作为高效的不对称催化剂，能够催化不对称氢化、环氧化等多种反应，显著提高反应的对映选择性，从而合成出具有特定手性构型的产物。这些成果在药物合成和精细化工领域得到了广泛应用。

2 手性提升生物学性能的机制

就催化而言，手性环境可以影响酶的构象，使其处于更有利于催化反应的状态。本课题组的相关工作表明，特定的手性结构可能与酶的活性部位相互作用，稳定酶的活性构象，从而提高催化效率^［20-21］。其次，手性微环境在酶催化过程中扮演着至关重要的角色，它能够影响底物在酶周围的分布状态及取向，使得底物更加易于接近酶的活性部位，进而促进催化反应的顺利进行。在动态主体矩阵存在下，牛碳酸酐酶（bCA）在水溶液中呈现出的指数激活现象。实验结果有力地证明了动态主体结构内部的动态亚胺交换对于直接激活酶的关键作用，这种交换机制使得酶能够被最优地封装于动态聚合物中。值得注意的是，两种具有不同光学活性的动态聚合物对bCA展现出了相似的激活常数，但在激活延迟时间上却存在显著差异。通过圆二色光谱（CD）分析，研究者们发现，当bCA在水溶液中被动态聚合物封装时，其二级结构发生了选择性的变化。这种变化与动态聚合物的手性密切相关。进一步地，CD光谱中观察到的不同相互作用模式为解释其中一种动态聚合物需要更长激活时间提供了依据。这一发现揭示了一种新的机制：手性纳米材料能够通过其特定的结构和与酶之间的相互作用，实现对酶的精准封装，为酶提供一个更为适宜的催化微环境，从而显著增强酶的催化活性^［22］。

用L/D-苯丙氨酸衍生分子（LP和DP）可以构建仿生手性微环境以增强视网膜祖细胞（RPC）的增殖能力。其中，DP纳米纤维膜通过有效激活Akt和细胞外信号调节激酶（ERK）这两条关键的细胞信号通路，展现出了卓越的促进RPC增殖的功能。这一发现有力地揭示了手性纳米材料能够通过激活特定的细胞信号通路，进而增强生物活性的重要作用机制^［22］。

在酶催化领域，类似的机制可能存在，即手性微环境可以激活与酶催化相关的信号通路，从而提高酶的催化活性^［23］。天然金属酶中，蛋白骨架为金属辅因子提供附着位点，同时提供手性环境，对酶的催化性能至关重要。基于这一启示，人工金属酶的设计思路应运而生。通过理性设计起催化功能的金属辅因子以及提供酶促反应微环境的蛋白骨架，可以显著提高金属酶的催化效率，甚至使其具备催化多种天然和非天然反应的能力^［24］。值得一提的是，手性动态水凝胶材料能够模拟天然酶的手性环境，为酶提供一个既稳定又适宜的催化环境。这不仅促进了底物与酶的有效结合，还极大地促进了催化反应的顺利进行，从而显著增强了酶的催化活性。这一发现为酶催化领域的研究开辟了新的视角，也为人工酶的设计和应用提供了宝贵的思路。

3 手性纳米结构材料的应用

3.1 生物医药领域

3.1.1 手性药物合成与递送

随着研究的进展，手性结构在生物医药中起到了不可替代的作用。在手性药物合成领域，通过构建羰基还原酶库，获得了多个具有高催化活性的手性结构，可分别高效催化还原不同的底物，为手性药物的工业合成提供了新的选择^［25］。手性结构也可以用于设计新型药物载体。例如，手性金属有机框架（MOFs）可以根据不同的手性环境对药物分子进行选择性吸附和释放，提高药物的疗效并降低副作用。通过对手性结构的调控，实现对药物分子的特异性受体识别和结合，为个性化医疗提供新的途径。例如，利用手性MOFs构建药物递送系统，通过调节手性微环境来控制药物的释放速率和靶向性^［26］。

3.1.2 疾病治疗

已有研究表明，当植入体内时，MDPs能够促进血管化、神经支配和高水平的细胞浸润^［27］，并且已被用于神经再生^［28-29］、癌症治疗^［30-32］和疫苗递送^［33］。不同电荷和化学功能的MDPs在体内引发的免疫反应各不相同，因此用于特定应用的MDP将根据预期用途而有所不同。CHEN等^［34］报道了由化学结构相同、手性结构相反的肽基超分子构筑基元制备的组装体对酶的稳定性不同，D-构型构筑的超分子组装体比L-构型具有更高的抗蛋白水解酶水解特性。YAN等^［35］通过“镜像匹配”与“表位嫁接”策略，获得手性微蛋白，进一步通过氨基酸突变，构建能够自组装的超分子手性微蛋白。他们选取蜂毒明肽（Apamin）作为嫁接模板，然后将Apamin与^DPMI^β进行序列与结构的比对，获得嫁接了^DPMI^β的新序列，进一步进行氨基酸突变，使得手性嫁接蛋白能够通过亲疏水作用与氢键，自组装成超分子手性蛋白纳米颗粒（DMSN）。DMSN超分子手性蛋白继承了手性多肽/蛋白的先天优势与模板Apamin的阳离子主动穿膜能力，同时具有胞内氧化还原可控的解组装能力，通过调控p53-MDM2/MDMX蛋白相互作用，实现抗肿瘤治疗与协同免疫治疗。

3.2 组织工程领域

3.2.1 干细胞分化调控

在组织工程中，手性纳米结构会影响干细胞的分化和组织再生。有研究表明，三维手性纳米纤维水凝胶可以调控干细胞的命运选择，左旋手性利于细胞成骨分化，而右旋手性则利于成脂^［36］。为进一步探索不同手性微环境对其他类型干细胞的影响以及在不同组织再生中的应用提供重要参考。

3.2.2 组织修复与诊断

SUN等^［37］通过设计并控制具有相同骨架的多酚与手性超分子水凝胶剂之间的非共价相互作用，通过共组装和手性转移策略，构建植物中小分子酚类化合物之间的协同作用，以多种药效功能增强的方式促进慢性伤口愈合。该研究为设计和构建新一代具有多种治疗效果的手性结构敷料提供了新的思路，即通过复杂的协同策略调节多种前体的组装过程来加速慢性创面愈合。在纳米催化治疗中，纳米酶通过引发活性氧的特异性来治疗肿瘤。钴-单原子纳米酶与Co-N在N-掺杂的多孔碳上配位出现了过氧化氢酶活性，分解细胞内过氧化氢转化成细胞毒性超氧化物自由基，可以达到杀死肿瘤细胞的效果。利用手性微环境调控神经干细胞的分化可促进神经组织的修复；或者设计具有特定手性结构的生物材料，用于心肌组织的再生等。同样地，手性结构可以用于疾病的诊断。例如，手性电化学传感器、基于石英晶体微天平的手性质量化学传感器和手性光学传感器等可以检测生物体内的手性分子，为疾病的早期诊断提供有效方法^［38］。后续可以进一步开发高灵敏度、高选择性的手性传感器，用于检测疾病相关的生物标志物，如肿瘤标志物、心血管疾病标志物等。

3.3 生物催化领域

3.3.1 酶催化活性增强

手性纳米结构在催化领域充当了重要的角色。化学-酶级联催化结合了化学催化的广泛反应性与生物催化的高选择性，是不对称合成高附加值手性化合物的有效途径^［39］。通过采用集成催化剂等方法克服化学催化与酶催化的不相容性，可以达到兼容两种催化方法和优势互补的目标，在手性化合物动态动力学拆分及手性药物合成方面具有良好的应用效果。已报道的研究设计了以D/L-苯丙氨酸为手性中心的两种凝胶剂用于构建三维手性催化微环境以增强脂肪酶的生物催化功能^［40］。材料的手性明显影响固定化脂肪酶的催化效率，由右手螺旋纳米结构构建的三维微环境可以使脂肪酶对棕榈酸对硝基苯酯催化生成对硝基苯酚的催化活性极大提高，并且在3T3-L1细胞（小鼠成纤维细胞）中对脂质催化生成甘油三酯的催化活性比非手性微环境明显提升。此外，这种三维手性动态微环境还具有优秀的催化效率、高储存稳定性和高效可回收性^［41］。

同济大学王启刚教授^［42］将两个简单的氨基酸衍生物共组装，形成肽超分子组装体，用以提高氧化还原酶的催化效率和稳定性，该研究表明肽基超分子组装体的纳米纤维结构可为酶催化提供最佳微环境；随后，王启刚教授课题组^［43］又通过磷酸酶（AP）水解驱动二肽前体分子形成超分子水凝胶，发现滞留于水凝胶内的AP比自由AP有更高的稳定性和催化活性。BEN-ZVI等^［44］报道了由芴甲基氧羰基苯丙氨酸二肽构成的超分子组装体，在维持氢化酶的稳定性方面具有良好的应用前景。

研究表明手性肽基超分子在构筑酶催化微环境方面具有潜力，能够促进微环境中的酶发挥手性微环境在不对称催化中也有良好的表现。通过在非手性金属有机框架中引入手性分子，创造出手性纳米结构，可以实现较高不对称环氧化反应的对映选择性。为进一步探索不同类型的手性纳米结构对各种化学反应的催化效果，开发新型的手性催化剂提供了可能。同时，可以结合计算化学和实验方法，深入研究手性纳米结构对催化反应机理的影响，为设计更高效的催化剂提供理论指导。手性动态纳米结构可以促进绿色化学的发展。利用手性纳米结构提高催化剂的稳定性和可回收性，减少催化剂的使用量和废弃物的产生^［45］。此外，通过设计具有特定手性纳米结构的反应体系，可以实现对化学反应的选择性控制，减少副反应的发生。

3.3.2 手性识别

随着新型手性材料（如手性纳米结构金膜、手性金纳米棒）的诞生，手性识别技术取得了很大的进展。然而，它们的性能还不能令人满意，这主要是由于缺乏对手性环境的精确调节和对手性识别机制的理解。在已知报道中制备了一种同手性沸石咪唑盐框架（c-ZIF-8）功能化的纳米通道器件。其中c-ZIF-8层被电化学沉积在涂有金膜（Au-PET）的聚对苯二甲酸乙酯纳米通道阵列的一侧以形成手性识别装置（c-ZIF-8-PET）。手性分子与c-ZIF-8的结合改变了纳米通道的表面电荷密度，导致可用于手性识别的跨膜离子电导的变化。此项研究发现该膜对色氨酸、丙氨酸和亮氨酸等3种不同大小的手性氨基酸的电化学反应不相同，从而揭示了手性分子与手性腔室大小匹配对手性识别的影响。将醛基团引入手性MOF腔，证明了邻基对手性识别存在不可忽视的影响^［46-47］。

3.3.3 纳米反应器

通过手性碳点构建纳米反应器也是手性材料具有前途的应用领域。通过将葡萄糖氧化酶（GOx）与L/D-碳点共组装，分别构建名为LGOx和DGOx的手性碳点-葡萄糖氧化酶纳米反应器。与LGOx相比，DGOx可以显著增强GOx的活性，并提高GOx向癌细胞的有效递送。此外，这些纳米反应器可以产生过氧化氢以有效地杀死癌细胞并抑制肿瘤生长，并且DGOx比LGOx表现出更高的酶活性^［24］。而将漆酶固定在具有各种纳米结构的介孔二氧化硅材料（SBA-15、MCF和MSU-F）上，也能够成功构建具有手性纳米结构的材料。固定化漆酶在不同水热、pH和溶剂条件下进行活性测试，结果显示漆酶@MSU-F的稳定性提高了3倍。固定在这些材料上的漆酶在pH值为4.5至10.0的范围内表现出较高的稳定性，而游离漆酶在pH值高于7时就会失活。分子动力学模拟表明，静电相互作用有助于提高固定化漆酶的稳定性^［48］。这种构建方式利用纳米材料的特性，为酶提供稳定的微环境，增强酶的催化活性。

在另一项研究中，研究人员采用1，4-苯二甲酰胺苯丙氨酸衍生物（D-PH和L-PH）的两种对映体作为超分子凝胶剂，构建了新型水凝胶体系，该体系具有手性纳米纤维结构且能用于细胞培养^［49］。这表明手性水凝胶可以作为细胞微环境的线索，调控干细胞命运选择，实现精确的再生反应。通过手性碳点材料构建的手性纳米材料在手性稳定性及类酶活性上表现优异，在条件控制合适时，手性碳点类酶活性甚至能媲美天然酶，但其条件要求极高，控制条件成本较高。

4 展望

手性作为自然的一个基本属性，在化学、生物学、物理学和材料科学中至关重要。除了分子水平外，手性通常以更深奥的形式存在，如蛋白质的二级结构、双链DNA和生物系统中的纳米级螺旋。此外，复杂的生物过程严重依赖于高度有序的手性结构。这些天然的手性纳米结构具有独特的性质，更重要的是，它们可以进化和适应外部环境。

对于自然界所表现出的手性纳米结构，人们一直致力于制造具有优越性能的手性材料，如非对称合成药物学研究、手性识别、分离、开关、光学和电子学。通过不同策略选择，可以形成不同的手性纳米结构。一般来说，引入的分子或单元的手性元素决定了手性结构的具体形式，而不同结构相互作用之间的平衡指导了该过程。不同尺度上的手性表达对于相应的功能至关重要。在几何学方面，初始阶段形成的手性纳米结构可以是一维纳米纤维、二维纳米带、纳米片和三维纳米管。这在很大程度上依赖于各单元之间的相互作用。这些初级纳米结构可以作为构建块，并进一步自组装成更高阶的复杂组件。

手性是引导组成构件组装成纳米结构的基本机制之一。利用不对称性来操纵分子水平的器件和宏观功能材料是材料科学和超分子化学中的一个主要挑战。在这一过程中，多尺度层次间的手性转移起着至关重要的作用。然而，分子的不对称性是如何在不同的尺度之间转译，仍然在很大程度上没有被很好地理解。就目前而言，通过分层自组装发展下一代手性纳米结构，是具有很大挑战性和应用前途的研究方向。

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基金资助

国家自然科学基金项目(22405231)

河南省自然科学基金项目(232300420388)

河南省高等学校重点科研项目(25B350006)