人体细胞死亡方式及其应用研究进展

Progress in research on human cell death modes and their applications

摘要

人体细胞死亡是人体发育和成年稳态不可或缺的组成部分，对确保正常形态发生和器官形成至关重要。全面综述了意外性细胞死亡（Accidental cell death， ACD）和调节性细胞死亡（Regulated cell death， RCD）的分子机制及其在生理、病理中的作用。ACD是细胞在意外损伤刺激下发生的生物学不可控死亡过程，主要指的是坏死（Necrosis）；而RCD则表现为受控的信号通路调控，在个体发育或组织更新中起关键作用，主要包括坏死性凋亡（Necroptosis）、凋亡（Apoptosis）、焦亡（Pyroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）和铜死亡（Cuproptosis）等。对这些细胞死亡方式进行研究，可为相关疾病的药物研发及临床治疗提供新的思路和方向。

Abstract

Cell death in humans was recognized as an indispensable component of development and adult homeostasis， being crucial for ensuring normal morphogenesis and organ formation. The molecular mechanisms of accidental cell death （ACD） and regulated cell death （RCD）， along with their roles in physiological and pathological processes， were comprehensively summarized. ACD was referred to as a biologically uncontrolled form of cell death triggered by accidental injury， primarily manifested as necrosis. In contrast， RCD was defined as a process involving controlled signaling pathways， playing a key role in ontogeny or tissue renewal， which encompasses necroptosis， apoptosis， pyroptosis， ferroptosis， cuproptosis， and other forms. Through the examination of these modes of cell death， new insights and directions were provided for drug development and clinical treatment of related diseases.

Graphical abstract

关键词

人体细胞 / 细胞死亡 / 坏死 / 凋亡 / 焦亡 / 铁死亡 / 铜死亡

Key words

human cell / cell death / necrosis / apoptosis / pyroptosis / ferroptosis / cuproptosis

0 引言

人体细胞死亡是人体发育和成年稳态不可或缺的组成部分。在发育过程中，清除多余细胞对确保正常形态发生和器官形成至关重要；在成年阶段，清除自身反应性免疫细胞、癌细胞和受损细胞对维持稳态同样不可或缺。近年来，随着生命科学和医学的不断发展，人们对人体细胞死亡方式的研究越来越深入。国际细胞死亡命名委员会根据形态学、生物化学及功能特征，将细胞死亡方式划分为意外性细胞死亡（Accidental cell death， ACD）和调节性细胞死亡（Regulated cell death， RCD）两大类^［1-2］。意外性细胞死亡是细胞遭遇强烈外界损伤后发生的、不可调控的被动死亡过程，以坏死为代表；而调节性细胞死亡则受到细胞内特定信号通路的精确调控，在机体发育、稳态维持等生理病理过程中发挥关键作用，主要包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和铜死亡等多种形式^［3-4］。

1 意外性细胞死亡

意外性细胞死亡（即细胞坏死（Necrosis））是一种由外界严重损伤（如强酸/强碱腐蚀、电离辐射、病原体感染或异常免疫攻击）引发的非程序性病理性细胞死亡。其核心特征表现为细胞稳态的不可逆崩溃。早期因离子泵衰竭导致细胞肿胀、膜通透性增高，随后溶酶体酶释放，引发细胞自溶，最终细胞膜破裂，胞内蛋白质、核酸片段及炎性介质外溢，诱发局部炎症并扩散至周围组织^［5］。镜下观察可见坏死细胞的典型三联征：（1）核改变，初期核固缩（染色质凝聚、核体积缩小），进展期为核碎裂（染色质崩解为颗粒状聚集体），终末阶段核溶解（核酸酶活化导致核物质彻底分解）；（2）胞质嗜酸性增强，由核糖体丢失及蛋白质变性引起；（3）膜系统崩解，线粒体嵴断裂、内质网扩张伴随质膜破裂（图1）。

研究发现，坏死过程并非完全被动，其发生与活性氧（ROS）暴发、钙离子（Ca²⁺）超载激活钙蛋白酶、聚ADP-核糖聚合酶（PARP）过度活化导致的能量耗竭等分子事件相关^［6］。与凋亡不同，坏死的标志性病理后果是炎症级联放大效应：凋亡细胞通过凋亡小体被“安静”清除，而坏死细胞内容物的外泄可释放IL-1β、TNF-α等炎性因子，通过激活免疫系统形成正反馈循环，加剧组织损伤^［7］。

2 调节性细胞死亡

2.1 坏死性凋亡

传统观点认为，凋亡（Apoptosis）是唯一受精密调控的细胞死亡形式，而坏死则被视为一种被动无序的死亡过程，其特征是细胞膜完整性丧失和胞内物质的随机泄漏。然而，近年来的研究揭示了一种新型调控性死亡方式——坏死性凋亡（Necroptosis），其进化意义在于识别病原体并启动组织修复程序。尽管肿瘤坏死因子α（TNFα）长期被认定为凋亡诱导因子，但其通过激活肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）同样可触发坏死性凋亡。除TNFR1外，死亡受体（如Fas/FasL）、Toll样受体（TLR4/TLR3）和胞内核酸传感器（如RIG-Ⅰ和STING）也可激活该通路。其中RIG-Ⅰ/STING通过诱导Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）及TNFα形成自分泌反馈环路驱动坏死性凋亡^［8］。这些受体通常通过NFκB依赖性机制触发促炎与促生存信号，但当微生物或药物抑制Caspase-8时，细胞转而启动坏死性凋亡程序（图2）。

在此过程中，活化的RIPK1首先被IAPs泛素化以维持非活性状态；而当CYLD介导去泛素化后，RIPK1可招募RIPK3形成凋亡小体复合物（Ripoptosome），进而磷酸化MLKL，并组装坏死小体（Necrosome）^［9-10］。MLKL的磷酸化诱导其暴露4-螺旋束结构域（4HBD）。早期研究认为该通路通过PGAM5/DRP1依赖的线粒体失稳引发死亡，但在Pgam5/Drp1基因敲除及线粒体ROS清除剂实验中，TNF诱导的坏死性凋亡未受影响^［11］，从而否定了线粒体的直接参与。

值得注意的是，坏死性凋亡在神经退行性疾病、病毒感染、缺血性损伤及癌症中发挥关键作用^［12］。针对其关键分子（如RIPK1/3、MLKL）的抑制剂已在疾病模型中展现治疗潜力，为药物研发提供了新方向。

2.2 凋亡

凋亡（Apoptosis）最早由KERR等^［13］1972年提出，用以描述一种在形态学上具有独特特征的细胞死亡方式。凋亡涉及细胞停止生长与分裂，并进入一个最终导致受控死亡的过程，在此过程中，细胞内容物不会泄漏到周围环境。

细胞凋亡主要通过两种途径被激活^［14］：内源性途径（线粒体途径）和外源性途径（死亡受体途径）（图3）。

内源性途径通常由有毒物质或DNA损伤引发的细胞内部稳态失衡触发。其标志性事件是线粒体外膜通透性增加（MOMP），这促使细胞色素c释放到细胞质中。MOMP以及随后的细胞色素c释放会启动凋亡体的形成和caspase-3的激活，这两个步骤被认为是凋亡过程中的不可逆点。BCL-2家族中的促凋亡蛋白（如BAX、BAK和PUMA）促进了细胞色素c向细胞质的释放。该家族进一步分为激活因子（例如BIM、BID和PUMA）和敏感化因子（例如BAD、NOXA和BIK）。激活因子直接结合并促使BAX和BAK发生构象变化，使其寡聚化并在细胞膜上形成孔道，从而引起MOMP。MOMP不仅促进凋亡体（由细胞色素c、凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）、dATP和前caspase-9组成的复合物）的形成，还激活了起始caspase-9。之后，caspase-9通过切割caspase-3和caspase-7的前体形式，将其转化为活性形式，进而启动一系列其他前体caspases的切割，形成一个放大凋亡信号的级联反应。

外源性途径始于细胞表面死亡受体（Death receptors）的激活。这些促凋亡的死亡受体包括TNFR1/2、Fas及TRAIL受体DR4和DR5。当这些受体分别受到其特定配体（即TNFα、FasL或TRAIL）激活时，会在细胞膜上形成寡聚化平台，招募适配蛋白（如TRADD和FADD），并激活凋亡起始caspase-caspase-8和caspase-10，构成死亡诱导信号复合物（DISC）。在早期阶段，DISC内的TRADD、前caspase-8、泛素化的RIPK1以及调控蛋白FLIP主要促进NFκB依赖的促生存信号传导，同时限制caspase-8的促凋亡作用。这个被称为“复合物Ⅰ”的结构随后可能被内化或脱离受体，进而转变为具有促凋亡功能的“复合物Ⅱ”。在复合物Ⅱ中，前caspase-8和前caspase-10通过自催化切割被激活，这种激活既可以经由直接切割效应caspase（如caspase-3、-6和-7）实现，也可以通过激活BCL-2家族成员BID间接地反馈至内在通路，促进MOMP的发生，最终导致细胞成分降解并诱导细胞凋亡^［15］。

近年来，随着对凋亡途径研究的深入，科学家们发现了多种调控凋亡的关键分子，如Bcl-2家族蛋白和caspase等^［16］，揭示了凋亡信号网络的复杂性，为开发新的凋亡调节药物提供了靶点和策略。

2.3 焦亡

焦亡（Pyroptosis）最初由BERGSBAKEN等^［17］提出，是一种依赖于Caspase-1的炎性程序性细胞死亡形式，主要在巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞中观察到。作为一种以细胞膜完整性丧失为特征的细胞死亡方式，焦亡是由所谓的“炎症小体传感器”激活所引发的。这些传感器包括Nod样受体（NLR）家族、DNA感受器黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）和Pyrin受体。炎症小体传感器能够识别感染微生物释放的各种病原相关分子模式（PAMPs）或由于细胞通路失调所产生的损伤相关分子模式（DAMPs）^［18］（图4）。因此，炎症小体作为机体对抗病原体或应对细胞应激的重要防御机制，通过诱导裂解性细胞死亡来阻止微生物扩散，并向免疫系统发出危险警报信号。然而，这种关键生理防御功能如果过度或失衡激活，就会导致病理性炎症的发生^［19］。特别是NLRP3这一炎症小体传感器与失控性炎症的发展关系最为密切^［20］。例如，有研究表明^［21］SARS-CoV-2感染引发的NLRP3激活程度与新型冠状病毒感染病情严重性之间存在关联。

焦亡不仅与传染性疾病相关，还与多种病理状况如自身免疫性疾病、癌症及神经退行性疾病有关^［22］。研究显示，在这些疾病中抑制细胞焦亡可以减轻炎症反应及组织损伤。这表明，针对焦亡过程进行干预可能是治疗炎症性疾病的一种潜在策略。调节焦亡路径中的关键成分，可能为控制这些疾病的进展提供新的治疗途径。

2.4 铁死亡

DOLMA等^［23］发现，Erastin（一种对胱氨酸/谷氨酸反向转运体xCT的不可逆抑制剂）或RSL3（一种GPX4抑制剂）能够诱导癌细胞死亡，而这种细胞死亡无法通过抑制凋亡、坏死或自噬来阻止，但使用铁螯合剂和脂质过氧化物抑制剂则能显著抑制这一过程。2014年，DIXON等^［24］将这种与铁密切相关的细胞死亡方式命名为铁死亡（Ferroptosis），其核心机制是铁含量增加导致膜脂质过氧化物大量积累，这些过氧化物进一步分解为醛类和活性氧等衍生物，破坏胞内蛋白质、脂质和核酸等生物大分子，最终引发细胞死亡。

Erastin和RSL3作为经典的铁死亡激活剂，通过增加细胞内铁离子的积累来诱导铁死亡，而铁离子螯合剂的有效抑制作用表明了铁离子稳态在铁死亡中的关键作用。铁通过芬顿反应直接产生过量的ROS，从而增加氧化损伤，并增强脂质过氧化及氧稳态酶如脂氧合酶（ALOX）或EGLN脯氨酸羟化酶的活性。脂质过氧化是一种自由基驱动的过程，主要影响细胞膜中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）。在ROS攻击和脂氧合酶的作用下，PUFAs生成脂质过氧化物，最终导致细胞膜破裂和细胞死亡。相反，谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）通过其酶活性防止脂质过氧化物的毒性，将脂质氢过氧化物还原为无毒脂质醇，维持膜脂质双分子层的稳态^［25］（图5）。此外，前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）和参与脂肪酸代谢的酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的过表达被认为是铁死亡的生物标志^［26］。

作为一种独特且重要的程序性细胞死亡形式，铁死亡在多种生理过程及疾病状态（包括缺血、癌症和神经退行性疾病等）中扮演重要角色^［27-28］。因此，深入研究铁死亡的机制有望为相关疾病的治疗策略提供新的理论基础。

2.5 铜死亡

铜死亡（Cuproptosis）是由铜触发的一种新型程序性细胞死亡形式，由TSVETKOV等^［29］于2022年首次提出。与其他氧化应激相关的细胞死亡类型（如凋亡、铁死亡及坏死性凋亡）不同，铜死亡的主要特征是脂酰化线粒体酶的聚集和Fe-S簇蛋白的丢失引发的线粒体应激^［30］。

铜作为人体必需的微量元素，在氧运输、能量产生和抗氧化防御等多种生物过程中发挥关键作用。然而，过量的铜可导致细胞或组织中毒，造成铜过载或铜中毒。铜死亡的发生依赖于细胞内铜含量及其三羧酸循环酶的脂酰化状态，并由两种线粒体蛋白毒性应激通路介导。线粒体基质还原酶铁氧还蛋白1（FDX1）能够催化艾乐司莫（Elesclomol，ES）-Cu²⁺还原为Cu，并释放到线粒体中。FDX1也被确认为一种新的脂酰化效应子，有助于有毒的脂肪酰化二氢脂酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）的累积。Cu与脂酰化DLAT结合，促进脂酰化DLAT通过二硫键依赖的方式聚集，从而导致有毒的脂酰化DLAT累积并最终引发铜死亡^［31］。此外，Fe-S簇蛋白的FDX1依赖性降解也可能促进铜死亡（图6）。铜死亡与多种病理状况相关，包括Menkes病、肝豆状核变性、神经退行性疾病、癌症和心血管疾病等^［32-33］。肝豆状核变性作为一种常染色体遗传性疾病，其特点是铜在肝脏、大脑及其他器官中的持续积累^［34］。因此，深入了解铜死亡的潜在机制，对于揭示铜相关疾病的发病机理及开发治疗方法具有重要意义。

3 细胞死亡方式的应用

目前，细胞死亡方式的应用主要体现在针对细胞死亡过程中关键分子的靶向药物开发^［35］。

3.1 靶向抗凋亡蛋白BCL-2的药物

BCL-2蛋白家族是调节内在凋亡途径的关键蛋白。BCL-2家族中BCL-2和BCL-XL可以抑制BAX和BAK的活性，从而抑制内源性凋亡。BCL-2抑制剂可以模拟BH3蛋白与抗凋亡BCL-2蛋白内疏水口袋的结合，进而激活BAX和BAK，诱导肿瘤细胞发生凋亡。Venetoclax（ABT-199）成为美国FDA批准的首个靶向BCL-2的药物， 用于治疗17p缺失的慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者^［36］。Lisaftoclax是亚盛医药自主研发的第三代口服BCL-2选择性抑制剂，也是国内首个进入关键注册临床阶段且具有明确疗效的BCL-2选择性抑制剂， 正在全球范围内开展涉及多个血液肿瘤和实体瘤适应证的临床试验^［37］。

3.2 靶向铁死亡关键分子GPX4的药物

GPX4是铁死亡的关键分子。一项实验^［38］筛选了9719种来自优化先导化合物库的化合物，确定了LOC1886是最强的与GPX4别构位点Cys66结合的化合物。LOC1886与Cys66结合后，导致GPX4降解并在HT1080细胞中诱导铁死亡。此外，研究人员将ML162与泊马度胺共价连接以招募Cereblon（CRBN） E3泛素连接酶，开发出基于PROTAC的GPX4降解剂dGPX4，证实在多种实体瘤细胞系中其相对于其他的GPX4抑制剂有着更强的铁死亡诱导能力^［39］。另一基于PROTAC的GPX4降解剂DC2，使用ML210作为活性成分，在体内与体外都显示出更优异的抗癌活性^［40］。上述的药物在所有细胞或组织中非选择性地抑制或耗竭GPX4，从而影响GPX4的基本生理功能。研究人员为了提升其特异性，在一项药物筛选研究中^［41］，筛选出第一个细胞类型特异性的GPX4降解剂N6F11，N6F11并非直接结合GPX4并诱导其降解，而是作为三联蛋白25（Tripartite motif containing 25，TRIM25）的直接激活剂。

3.3 靶向GSDMD诱导细胞焦亡的抗肿瘤药物

诱导焦亡的药物研究主要是采用纳米技术构建递送载体，将焦亡通路的关键蛋白导入肿瘤细胞，诱导其发生焦亡。在肿瘤治疗中，生物分子材料的特异性是利用生物材料诱导焦亡的一个优势，如焦亡关键分子的DNA、RNA和蛋白质，它们可以直接诱导焦亡的发生，而不是通过间接机制，如ROS或炎症激活等。有研究者^［42］尝试利用基于细胞外囊泡的GSDMD-N mRNA递送系统，诱导肿瘤细胞焦亡，该系统将GSDMD-N mRNA包裹在细胞外囊泡膜中，并在表面表达HER2抗体；当工程化的细胞外囊泡靶向并递送到HER2+乳腺癌细胞时，允许GSDMD-N在肿瘤细胞中翻译表达并诱导焦亡。在转染HER2的4T1接种乳腺肿瘤小鼠模型中，工程细胞外囊泡通过诱导焦亡，有效诱导强大的抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。此外，纳米级肿瘤靶向GSDMD促进小鼠肿瘤中CD8+ T细胞的浸润，并在没有系统性毒性的情况下显著缩小了肿瘤^［43］。

4 总结与展望

细胞存活依赖于多种维持细胞稳态的机制，这也使得目前已发现的细胞死亡方式日益增多、机制愈发复杂^［44］。近年来，在表征和区分各类细胞死亡形式上取得显著进展，加深了对其在健康与疾病中作用的理解。然而，随着对新型细胞死亡方式及复杂性的认知加深，研究难度也在加大。不同细胞死亡过程通过分子机制相互关联，甚至共激活，让区分它们的分子标记物特异性变模糊，用于抑制特定细胞死亡的药物能否保证足够特异性，也备受关注。开发更高特异性抑制剂或调节关键基因，或许能缓解这一问题，但考虑到细胞死亡形式复杂，仅抑制一种可能达不到理想治疗效果，未来研究需综合考量不同类型细胞死亡形式。此外，很多治疗策略聚焦于阻断促死亡通路异常激活，而增强特定促生存机制可治疗神经退行性疾病的潜力，也值得深挖。明确疾病中受干扰的细胞存活信号，开发针对性策略恢复这些信号，有助于神经元、胰腺 β 细胞等在有害环境中存活。

可见，深入理解连接细胞稳态与死亡的信号通路，对开发抑制细胞死亡、恢复稳态、促进存活的新治疗策略至关重要。面对细胞死亡的多样化与复杂性，仍有诸多问题待探索。随着科技进步，细胞死亡方式研究不仅有望揭示更多细胞死亡与稳态调控细节，还会为人类健康和疾病治疗带来更多突破与进展。

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基金资助

国家自然科学基金项目(U1804179)

国家自然科学基金项目(22405231)

河南省研究生课程思政示范课程项目(YJS2023SZ24)