FNDC3B基因在恶性肿瘤发生发展中的作用研究进展

The emerging roles of FNDC3B gene in the pathogenesis and progression of malignant tumors

摘要

含纤维连接蛋白Ⅲ型结构域的蛋白3B（Fibronectin type Ⅲ domain containing 3B，FNDC3B）定位于内质网膜，维持内质网稳态，参与内质网应激。近年来，越来越多的研究表明FNDC3B基因在恶性肿瘤的发生发展过程中发挥着多重作用，参与癌细胞的凋亡、增殖、迁移和侵袭，且有望成为新的生物标志物和治疗靶点。综述了FNDC3B基因蛋白结构、生理功能及其在多种恶性肿瘤发生发展中的作用与机制，为未来肿瘤的诊断、治疗和预后提供新思路。

Abstract

Fibronectin type Ⅲ domain containing protein 3B （FNDC3B） localize to the endoplasmic reticulum （ER） membrane， where it maintains ER homeostasis and participates in the ER stress. Recently， the emerging evidence revealed that FNDC3B plays the multifaceted roles in the pathogenesis and progression of malignant tumors via regulating cancer cell apoptosis， proliferation， migration and invasion. These findings suggested FNDC3B may serve as both a potential diagnostic/prognostic biomarker and a therapeutic target in oncology. The gene and protein structure of FNDC3B， pathophysiological functions， and the molecular mechanisms underlying the development of various malignancies were comprehensively summarized. Furthermore， the new insights into future strategies were offered for tumor diagnosis， treatment and prognosis assessment.

关键词

FNDC3B / 内质网应激 / 恶性肿瘤 / 治疗靶点 / 生物标志物

Key words

FNDC3B / ER stress / malignant tumors / therapeutic target / biomarker

0 引言

癌症是全球范围内严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一，其发病率和死亡率居高不下，已成为全球第二大死亡原因。据世界卫生组织预测，2050年将有超过 3500万新发癌症病例，比2022年估计的2000万例增加75%^［1］。近年来，随着科技发展，肿瘤治疗领域不断取得进展，例如，相关研究将Au@MnO核壳纳米材料用于肿瘤诊断与治疗^［2］。但是，肿瘤完全治愈率依然较低。因此，探索和鉴定新型治疗靶点和可靠预后标志物，仍是提高肿瘤个性化治疗效果、解决患者预后生存的核心问题。

含纤维连接蛋白Ⅲ型结构域的蛋白家族（Fibronectin type Ⅲ domain containing protein，FNDC）是一类至少含有一个纤维连接蛋白Ⅲ型结构域的蛋白质。纤连蛋白（Fibronectin，FN）是一种重要的细胞外基质蛋白，参与细胞黏附、运动、分化和增殖等生物学过程，其中FN Ⅲ结构域在FN原纤维的形成中发挥重要作用^［3］。FNDC蛋白家族包括11个成员，即FNDC1、FNDC3A、FNDC3B、FNDC4、FNDC5、FNDC6、FNDC7、FNDC8、FNDC9、FNDC10 和 FNDC11。其中，FNDC1已被证明是一种促进肌肉生成的肌细胞因子^［4］，在乳腺癌^［5］、胃癌^［6］、肺腺癌^［7］中异常高表达，促进癌细胞的迁移和侵袭；而且其在结直肠癌中的过表达可增强结直肠癌细胞的干性和对放化疗的耐药性^［8］。FNDC4是一种抗炎分子，在炎症性肠病中具有治疗潜力^［9］，其胞外结构域可以作为细胞外因子通过PI3K/Akt 信号通路促进肝细胞癌的侵袭和转移^［10］，而在肺腺癌中FNDC4基因的高表达与患者不良预后相关^［11］。FNDC5与FNDC4高度同源^［10］，也是FNDC家族中研究最广泛的成员，裂解产生的鸢尾素可诱导人内皮细胞的血管生成^［12-13］。FNDC3A是精子细胞与睾丸支持细胞黏附的重要基因^［14］，在宫颈癌中FNDC3A基因的高表达促进了癌细胞的增殖、迁移和侵袭^［15］。FNDC3B与FNDC3A蛋白序列高度同源，是FNDC蛋白家族最重要的成员之一。FNDC3B也称为FAD104，最初被鉴定为脂肪细胞的正调节因子和成骨细胞的负向调控因子^［16］。另一项对FAD104的研究发现，FAD104缺陷小鼠无法成活，且FAD104缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞的增殖、迁移、黏附和侵袭能力减弱^［17］。

研究表明，FNDC3B蛋白的功能和分子机制在不同肿瘤类型中存在显著差异，即使在相同的肿瘤中，不同研究团队的结果也完全相反。例如，FNDC3B基因在胰腺癌（Pancreatic cancer，PC）、肺腺癌（Lung adenocarcinoma，LUAD）、宫颈癌（Cervical cancer，CCa）和结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）等恶性肿瘤中异常高表达，FNDC3B作为促癌基因可激活Wnt/β-catenin^［18］、PI3K/mTOR^［19-20］和PI3K/Akt^［21］等信号通路，促进EMT过程。然而，在黑色素瘤（Melanoma，MM）中，FNDC3B基因抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭^［22］。值得注意的是，在肝细胞癌中，一项研究表明FNDC3B基因高表达促进癌细胞的迁移、侵袭和肿瘤的生长^［23］；而另有一项研究结果却相反，FNDC3B基因受到miRNA的调控表达下调后促进肝细胞癌的发展^［24］，在前列腺癌中也有同样的发现^［25］。尽管FNDC3B基因作用的多面性为深入探究其作用机制和临床应用带来挑战，但是随着人们对FNDC3B在恶性肿瘤中的研究逐渐深入，发现FNDC3B依然有望成为一个新的肿瘤治疗靶点和预后标志物。

本文系统梳理了FNDC3B在多种肿瘤中的功能与分子机制，聚焦其异质性，为FNDC3B作为新的治疗靶点和预后标志物提供理论依据。

1 FNDC3B基因、蛋白结构和生理功能

FNDC3B基因全长36.5 kb，定位于人类3号染色体长臂26.31区（3q26.31），包含26个外显子和25个内含子。FNDC3B启动子区域包含多个转录因子的结合位点，如E2F1可以与FNDC3B启动子结合并激活其表达^［26］。此外，有研究提到FNDC3B的甲基化程度与其表达情况有关^［27］，因此FNDC3B启动子区可能存在CpG岛。FNDC3B蛋白的分子量为132.88 kDa，由1204个氨基酸组成，C端存在一个跨膜结构域，N端包含9个纤维连接蛋白Ⅲ型重复结构域。这些结构特征表明FNDC3B蛋白可能在细胞黏附、迁移及信号转导等生物学过程中发挥重要作用。

FNDC3B蛋白主要定位于内质网，敲低FNDC3B基因的表达，会导致细胞的ER蛋白mRNA的稳定性降低且ER蛋白含量减少，因此FNDC3B基因可能与维持内质网稳态有关^［28］。蛋白质的折叠发生在ER腔中，未正确折叠蛋白的积累会引起ER应激，ER应激信号在多种细胞分化中发挥着重要作用，如ER应激会促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞^［29］。因此可以设想，FNDC3B蛋白的生理功能可能与细胞分化有关。之前的研究表明，FAD104（脂肪细胞分化因子，即FNDC3B）正向调节脂肪细胞的分化，负向调节成骨细胞的分化^{［16， 30］}。因此，FNDC3B蛋白的生物功能可能与细胞的分化密切相关。

2 FNDC3B基因与肿瘤

FNDC3B在不同肿瘤中的功能差异，可能与其表达调控模式的异质性密切相关。FNDC3B在各癌症中作用机制和调节机制各有不同（见表1）。

2.1 FNDC3B基因作为促癌基因的研究

2.1.1 FNDC3B基因与肝癌

原发性肝恶性肿瘤最常见的形式就是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），肝细胞癌是全球第六大最常诊断的癌症和第三大癌症死亡原因，是一种极具异质性的肿瘤^［31］。

相关报道表明，通过TIMER数据库分析FNDC3B mRNA的表达情况，发现与正常肝组织相比，FNDC3B基因表达较高（P<0.001）^［32］。 LIN等^［23］通过体外实验，利用慢病毒表达载体将FNDC3B shRNA转染进人肝癌Mahlavu和 Huh7细胞系中敲低其表达，发现与仅转入载体的细胞系相比，细胞的迁移（P<0.000 5，P<0.005）和侵袭（P<0.005，P<0.005）减少了30%以上，即细胞的迁移和侵袭能力受到显著抑制，而过表达FNDC3B基因时结果相反；进一步，体内实验表明，将FNDC3B基因敲低的Mahlavu稳定细胞系通过原位肝内注射和尾静脉注射进裸鼠体内，相比原始细胞，注射FNDC3B敲低细胞系的小鼠肝脏表面的肿瘤结节少于60%（P<0.05）。由此可见，FNDC3B基因促进了癌细胞的增殖和侵袭。为了确定FNDC3B基因在肝癌中的作用机制，通过免疫共沉淀实验筛选出ANXA2蛋白会与FNDC3B蛋白相互作用，而相关研究已表明ANXA2会通过介导肌动蛋白重排促进肝癌细胞的迁移和侵袭^［33］。除此之外，Kaplan-Meier生存分析显示，FNDC3B基因的高表达与患者的总生存期（Overall survival，OS，P<0.001）和无复发生存期（Relapse free survival，RFS， P=0.016）呈负相关^［23］。FNDC3B蛋白有望成为一个新的治疗靶点和不良预后标志物。与上述研究结果不同的是，ZHANG等^［24］研究发现在肝细胞癌中，FNDC3B基因会受到microRNA-143的调控而表达下调，从而促进HCC的发展，也就是说FNDC3B蛋白在肝细胞癌中可能也发挥着抑癌作用。

2.1.2 FNDC3B基因与肺腺癌

肺癌（Lung cancer，LC）是人类癌症相关死亡的主要原因之一。肺腺癌（Lung adenocarcinoma，LUAD）是非小细胞肺癌亚型中的一种最常见类型，是最具侵袭性和快速致命性的疾病之一^［34］。

相关研究报道，利用TIMER数据库分析FNDC3B mRNA的表达情况，发现相较于肺正常组织，肺癌组织中FNDC3B mRNA的表达较高（P<0.001）^［32］。BIAN等^［35］为研究FNDC3B基因在肺腺癌中的作用，首先通过免疫组织化学染色（Immunohistochemistry，IHC）分析了FNDC3B蛋白的表达情况，发现其在肺腺癌组织中的表达较高（P<0.001）。随后，将FNDC3B-shRNA转染进人非小细胞肺癌A549细胞系以敲低FNDC3B基因的表达，并通过集落形成实验发现，FNDC3B基因被敲低的细胞增殖能力受到显著抑制（P<0.01）， 而FNDC3B基因过表达时结果相反（P<0.01）；除此之外，利用Transwell实验，发现FNDC3B基因表达敲低也会显著抑制A549细胞的迁移和侵袭（P<0.01）；同时，机制研究发现FNDC3B基因敲低会导致EMT标志蛋白E-cadherin表达升高，vimentin表达降低；IHC分析也显示出，FNDC3B蛋白的表达与LUAD组织中vimentin的表达呈正相关 （P<0.001），而与E‑cadherin表达水平呈负相关 （P<0.001）^［35］。也就是说，FNDC3B基因可能通过调控EMT过程影响着肺腺癌的发展，而癌细胞可以通过EMT实现肿瘤细胞的扩散，同时也能通过EMT诱导其他恶性特征，包括增强耐药性和肿瘤细胞干性等^［36］。除此之外，在Kaplan-Meier 生存曲线分析中，发现FNDC3B基因高表达患者的OS显著低于低表达组（P<0.01），且EMT标志物E‑cadherin 和 vimentin 的表达与LUAD患者的OS显著相关（P<0.000 1，P<0.000 1）^［35］。

2.1.3 FNDC3B基因与胰腺癌

胰腺癌（Pancreatic cancer，PC）是消化系统常见的肿瘤，其恶性程度高，预后较差，且早期难以发现，大多数患者确诊时已处于晚期。胰腺癌的发病率和死亡率逐年升高，在全球范围内，胰腺癌在癌症相关死亡原因中排名第七^［37］。

研究人员通过获取TCGA等数据库中的数据，发现与正常胰腺组织相比，FNDC3B基因在胰腺癌组织中的表达更高（P<0.05）^［38-39］，其中WANG等^［38］进一步对7名正在接受治疗的胰腺癌患者进行了蛋白表达水平分析，结果显示胰腺癌组织相较于癌旁组织的FNDC3B蛋白表达量更多，也就是说FNDC3B基因在胰腺癌中异常高表达。随后，将FNDC3B-siRNA转染人胰腺癌AsPC-1和PANC-1细胞系以敲低其表达，发现肝癌细胞的增殖能力受到显著抑制（P<0.01，P<0.001）；细胞形成的集落也显著减少（P<0.01，P<0.05），同时，FNDC3B基因被敲低细胞的迁移和侵袭能力也受到了抑制。

进一步的作用机制研究中，通过基因集富集分析（Gene set enrichment analysis， GSEA），发现FNDC3B基因参与了细胞间相互作用的调节和细胞迁移过程的信号通路；除此之外， FNDC3B表达下调，会导致E-cadherin蛋白表达增加，N-cadherin蛋白表达降低，同时细胞周期蛋白Cyclin B1和CDK1表达显著降低，而P21表达显著升高。也就是说，FBDC3B基因与细胞增殖、细胞迁移和侵袭过程密切相关。除此之外，与FNDC3B基因表达水平较低的患者相比，FNDC3B高表达患者呈现出显著较短的OS、PFI （Progression free interval，无进展间隔期）和DSS（Disease specific survival，疾病特异性生存期）（P=0.036，P=0.002 8，P=0.001 5）^［38-39］，也就是说FNDC3B基因的高表达预示着胰腺癌患者的不良预后。

2.1.4 FNDC3B基因与消化系统恶性肿瘤

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）属于消化道疾病，包括结肠癌和直肠癌。据世界卫生组织报道，CRC是全球癌症相关死亡的第二大原因，且常在晚期才被诊断^［40］。胃癌（Gastric cancer，GC）在全球癌症发病率中排名第五，是一种高死亡率、高发病率的恶性肿瘤。

相关研究表明，在结直肠癌中FNDC3B基因显著高表达（P<0.05）^［32］。LI等^［19］在对收集到的32对CRC组织样本和对应的正常组织样本进行qRT-PCR，同样发现在肿瘤组织中FNDC3B的mRNA水平显著升高（P<0.001），且蛋白质印记（Western blot）显示FNDC3B蛋白的表达也显著增加。利用FNDC3B-siRNA敲低FNDC3B的表达，发现CRC细胞的增殖和侵袭受到抑制，随后进一步研究FNDC3B基因的作用机制发现，FNDC3B蛋白可以激活PI3K/mTOR信号通路，在PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib的作用下CRC细胞的增殖和侵袭受到抑制，但同时过表达FNDC3B却可以逆转Dactolisib的抑制作用，也就是说FNDC3B可以通过PI3K/mTOR信号通路促进CRC的增殖和侵袭。除此之外，对KM生存曲线进行分析发现，FNDC3B高表达的患者相较于低表达患者表现出较差的OS（P=0.034 5）和DFS（Disease-Free Survival，无病生存期，P=0.025 2）^［19］。

ZHANG等^［41］同样发现FNDC3B基因在胃癌中也显著高表达，且通过一系列体内和体外实验证实，FNDC3B基因会促进细胞的增殖和迁移。不同的是，在机制研究中，FNDC3B蛋白的N端会与FAM83H蛋白相互作用，并抑制其泛素-蛋白酶体降解途径，使FAM83H蛋白积累，从而增强其在胃癌细胞中的稳定性。FAM83H蛋白已被证实会促进GC细胞的迁移。此外，FAM83H会参与FNDC3B诱导的EMT过程，进而促进胃癌的转移^［41］。

2.1.5 FNDC3B基因与宫颈癌

据WHO统计，宫颈癌（Cervical cancer，CC）在世界女性恶性肿瘤中排名第四，多发生于年轻女性群体中，感染人乳头瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）是宫颈癌发生发展的主要原因^［42］。

HAN等^［43］通过分析ONCOMINE数据库，发现与正常组织相比，在两种宫颈癌组织（Cervical cancer，cervical squamous cell carcinoma）中FNDC3B mRNA的表达水平显著升高（P=2.47×10^－12，P=1.09×10^－4）^［43］。LI等^［20］研究hsa_circ_0001627在宫颈癌中的作用的过程中，发现hsa_circ_0001627在宫颈癌中可以作为miR‑1225‑5p的分子海绵，FNDC3B是miR‑1225‑5p的下游靶基因，FNDC3B的表达与hsa_circ_0001627的表达呈正相关。为探究FNDC3B的具体作用机制，进一步的实验表明，敲低hsa_circ_0001627表达可显著抑制宫颈癌细胞（Hela和C33A）的增殖、迁移和侵袭能力（P<0.001），过表达FNDC3B能够部分恢复被抑制的细胞功能。此外，FNDC3B的过表达可逆转沉默hsa_circ_0001627对PI3K/mTOR信号通路相关蛋白磷酸化水平的抑制作用。因此，FNDC3B基因可能通过激活PI3K/mTOR信号通路促进宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭^［19］。除此之外，通过对Kaplan-Meier生存曲线进行评估，发现FNDC3B基因的高表达与患者较短的OS显著相关（P=0.005 6）^［43］。HPV感染的宫颈癌变是一个多步骤过程，从持续感染到癌前病变最后到宫颈癌，而从正常到宫颈癌的过程中，FNDC3B的表达是逐渐增加的，因此可以根据FNDC3B的表达情况区分CC进展的不同阶段^［44］。也就是说FNDC3B基因也有望成为一个诊断标志物。

2.1.6 FNDC3B基因与神经胶质瘤

神经胶质瘤是脑和脊髓中最常见的原发性肿瘤，根据恶性程度不同分为不同的亚型，主要包括低级别胶质瘤（Low-grade glioma， LGG）和胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme， GBM），其中GBM最具侵袭性和耐药性，患者预后较差且生存率低^［45］。

为探究FNDC3B基因在神经胶质瘤中的表达情况，WANG等^［27］利用生物信息学方法对其进行了分析，发现FNDC3B在神经胶质瘤组织中显著高表达，在LGG组织中的表达水平是正常组织的2.71倍，在GBM组织中是正常组织的7.16倍^［27］。KWON等^［21］同样发现FBDC3B在GBM中异常高表达。随后，为探究FNDC3B在GBM中的功能，将FNDC3B-siRNA转染进人脑星形胶质母细胞瘤U87MG细胞系中敲低了FNDC3B的表达，发现FNDC3B的敲低对细胞增殖没有显著影响，但细胞凋亡抑制剂Survivin蛋白的表达显著降低（P<0.000 1），且沉默FNDC3B表达后细胞迁移和侵袭受到显著抑制。进一步的机制研究表明，FNDC3B表达降低时，EMT标志蛋白（Vimentin、Twist和Nestin）的表达也显著降低，STAT3磷酸化以及STAT蛋白表达显著增加^［21］。有报道表明，STAT3可以被多种癌蛋白激活，从而激活相关的信号通路促进肿瘤的发生^［46］。此外，对 Kaplan-Meier 生存曲线进行分析，发现 FNDC3B高表达的患者的总生存率较低，预后较差（Z=－2.81，P<0.01）^［21］。

2.1.7 FNDC3B基因与头颈部恶性肿瘤

鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma， NPC）是一种发生于鼻咽腔或上咽喉部的恶性肿瘤，它和舌鳞癌都是最常见的头颈部恶性肿瘤类型。

LI等^［18］发现FNDC3B在NPC中异常高表达。随后，利用慢病毒表达载体将FNDC3B-shRNA转染进人鼻咽癌SUNE-1和HNE-1细胞系，敲低了FNDC3B的表达，发现细胞的增殖、迁移和侵袭能力均显著下降。随后进一步探究FNDC3B蛋白在鼻咽癌中的作用机制发现，FNDC3B敲低细胞的MYH9、β-catenin和GSK-3β蛋白的表达受到显著抑制，p-GSK-3β的表达显著增加。即FNDC3B可能通过与MYH9相互作用激活Wnt/β-catenin信号通路，且在FNDC3B敲低细胞系中过表达MYH9可以恢复细胞的增殖、迁移和侵袭能力以及Wnt/β-catenin信号通路的活性。此外，在进一步的体内实验中，在小鼠右背侧皮下注射FNDC3B敲低的稳定SUNE-1细胞系，与未敲低组相比，FNDC3B敲低组小鼠的肿瘤体积明显更小。也就是说，在鼻咽癌中，FNDC3B可以通过上调MYH9蛋白的表达来激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进NPC肿瘤的生长和转移^［18］。

在舌鳞癌中，FNDC3B基因在人舌鳞癌细胞株TCA8133、TSCCA和CAL27中的表达显著高于舌正常上皮细胞株NTEC，且在敲低FNDC3B的表达后，舌鳞癌细胞的增殖、迁移和侵袭受到了显著抑制，即FNDC3B基因在舌鳞癌中同样作为促癌基因发挥作用。进一步的机制研究表明，FNDC3B表达敲低TCA8133细胞的β-catenin蛋白和 Vimentin蛋白表达下调，E-cadherin蛋白表达上调，也就是说FNDC3B基因可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路来诱导舌鳞癌细胞的EMT过程，进而促进肿瘤的发展^［47］。

2.2 FNDC3B基因作为抑癌基因的研究

黑色素瘤（Melanoma）是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，它是皮肤癌中最危险的一种，具有较高的侵袭性和转移能力^［48］。根据美国癌症协会 2023 年关于癌症结果的统计数据，黑色素瘤的发病率持续增加^［49］。

研究发现，FAD104即FNDC3B基因在高度转移性的人黑色素瘤细胞系A375SM的表达水平显著低于转移性较差的A375C6细胞（P<0.05）， 敲低FAD104的表达可促进细胞的迁移和侵袭（P<0.01），而通过腺病毒感染A375SM细胞实现FAD104的过表达后，细胞的迁移和侵袭都受到了抑制；在动物实验中，将稳定表达FAD104基因的B16F10细胞注射到6周龄小鼠的尾静脉中，15 d后处死小鼠，与对照组相比，稳定表达FAD104基因的细胞在肺部形成集落的能力明显降低，进一步证明了FAD104基因可以抑制黑色素瘤细胞的迁移。对于FAD104的作用机制研究发现，FAD104会与STAT3相互作用，且FAD104负向调控STAT3的磷酸化水平和转录活性^［22］。综上所述，FAD104基因发挥着抑癌作用，其通过抑制STAT3活性从而抑制了黑色素瘤细胞的迁移和侵袭。

3 FNDC3B基因表达失调机制

如上所述，FNDC3B基因在多种恶性肿瘤中异常表达，其表达失调的机制可以归纳为表观遗传改变、基因转录调控和转录后的调控等3个方面。本节将讨论FNDC3B表达失调的上游机制。

表观遗传改变是指在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰等方式对基因表达进行调控。DNA的甲基化修饰是一个主要类型，在探究FNDC3B基因在神经胶质瘤中的表达情况时，基于TCGA-LGG数据库，发现FNDC3B基因的表达受到甲基化的负向调控，FNDC3B基因高表达组的甲基化程度相较于低表达组显著降低（P<2.2×10^－16）^［27］。因此，FNDC3B基因的表观遗传改变可能是其表达失调的机制之一。

在基因转录调控方面，FNDC3B的异常表达可能受到转录因子的调控。HUA等^［26］结合ENCODE与 GEO数据库筛选出7个可能作用于FNDC3B基因的转录因子，并最终在人肝癌细胞系Huh7、SKhep1 和 HrpG2中确定E2F1与 FNDC3B的启动子直接结合激活其转录^［26］。另外研究发现，肝癌中 EYA1也可以激活FNDC3B的表达^［50］。因此，FNDC3B基因在恶性肿瘤中的异常表达可能是转录调控因子的作用。

在转录后的调控方面，对恶性肿瘤的多项研究均发现FNDC3B基因的异常表达受到相关miRNA的调控。作为一类长度19~25个核苷酸的非编码RNA分子，miRNA通过与靶基因mRNA的3'-非翻译区（3'-UTR）特异性结合，介导转录后水平的基因沉默作用^［51］。在对结直肠癌的研究中，qRT-PCR定量分析显示miR‑125a‑5p和miR‑217在肿瘤组织中的表达水平较正常黏膜组织显著下调（P<0.001），这种表达抑制导致其对FNDC3B mRNA的负向调控作用减弱，进而引发FNDC3B基因的异常高表达^［19］。 值得注意的是，不同肿瘤类型中miRNA的调控模式存在显著差异：一项研究发现，在前列腺癌干细胞分化过程中，miR‑143呈现特异性表达上调，且可以靶向抑制FNDC3B蛋白的合成，从而增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力^［25］。因此，FNDC3B的异常表达也可能受到miRNA的调控。

除上述之外，LI等^［18］在研究FNDC3B基因在鼻咽癌中的作用时，利用APA位点测序（Alternative polyadenylation site sequencing，APA）发现FNDC3B基因倾向于产生更短的3'-UTR mRNA，导致其表达水平不受miRNA的调控，而在NPC中异常高表达，从而影响NPC的发展^［18］。因此，FNDC3B基因也可能会逃避miRNA的调控，从而表达失调。

4 展望

FNDC3B基因影响着各类肿瘤的发生、发展，且与患者的预后密切相关。例如在胰腺癌、肺腺癌和结直肠癌等癌症中，FNDC3B蛋白的高表达均与患者不良的生存率相关。FNDC3B基因作为促癌基因，可以激活Wnt/β-catenin、PI3K/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，也会影响细胞的EMT；在胰腺癌中促进细胞周期相关蛋白的表达，从而影响细胞增殖。此外，FNDC3B蛋白亦显示出作为诊断标志物的潜力，如在宫颈癌中，其表达水平可用于区分疾病发展的不同阶段。值得注意的是，FNDC3B基因不仅可以作为促癌基因，也可作为抑癌基因，如可抑制黑色素瘤和前列腺癌的进展。

此外，FNDC3B基因的表达失调机制也较为复杂，可能与表观遗传改变、基因转录调控及转录后调控等相关。例如，DNA甲基化、转录因子（如E2F1）的直接调控和miRNA（如miR-125a-5p、miR-217）的靶向作用均可能影响FNDC3B基因的表达水平。近年来，越来越多的研究揭示了FNDC3B基因参与恶性肿瘤的进展，初步的研究结果表明，FNDC3B基因可能作为癌症的生物标志物或治疗靶点。本文回顾的许多数据基于生物信息学分析和体外细胞实验以及小鼠模型，因此进一步的体内研究和临床试验是必要的。

此外，虽然推测FNDC3B基因的生理功能可能与细胞分化有关，但迄今为止对FNDC3B基因并未有较为深入的研究，因此未来的研究也应进一步聚焦FNDC3B基因在细胞内发挥的生理功能、在不同肿瘤中作为促癌基因或抑癌基因的具体作用机制以及其在肿瘤治疗耐药性方面的作用，为恶性肿瘤的治疗提供新的方向。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81700283)

信阳师范大学大学生科研基金项目

山东省医药卫生科技发展计划项目(2019WS137)