血清iFABP和DAO对脓毒症及脓毒症肠道损伤的诊断及预后评判价值

Diagnostic and prognostic value of serum iFABP and DAO on sepsis and intestinal barrier dysfunction with sepsis

摘要

目的 探讨脓毒症患者外周血清肠道脂肪酸结合蛋白（iFABP）以及二胺氧化酶（DAO）水平与肠道屏障功能障碍的关系。 方法 本研究选择脓毒症患者（n=129）和同期健康体检者（n=129）作为研究对象，采用ELISA方法检测外周血清DAO和iFABP表达水平。根据AGI评分将脓毒症患者分为脓毒症AGI组和脓毒症非AGI组，比较两组DAO、iFABP表达水平。采用Logistic回归分析外周血清DAO和iFABP表达水平与肠道功能障碍发生的关系。根据患者28 d的生存状况，将其分为存活组（n=93）和死亡组（n=36），运用Cox风险回归分析影响脓毒症患者预后的危险因素，并进一步绘制受试者工作特征曲线，评估外周血清DAO和iFABP表达水平对脓毒症患者的预后评估价值。 结果 脓毒症患者外周血清DAO和iFABP表达水平明显高于健康对照组，且AGI组脓毒症患者外周血清DAO和iFABP表达水平高于非AGI组；Logistic回归分析显示iFABP与肠道功能障碍的OR值为1.075，DAO与肠道功能障碍的OR值为1.196；ROC曲线分析显示，iFABP截断值为410.178时，AUC为0.877 （95% CI：0.812~0.942），敏感度为84.90%，特异度为82.90%；DAO截断值为3.473时，AUC为0.606 （95% CI：0.500~0.712），敏感度为64.20%，特异度为68.40%。Cox多因素分析结果提示外周血清DAO和iFABP水平、APACHEⅡ评分是影响脓毒症患者预后的独立危险因素；DAO评估患者预后的ROC曲线下面积为0.985，此时其截断值为3.99，敏感度为97.2%，特异度为92.5%；iFABP评估患者预后的ROC曲线下面积为0.654，此时其截断值为418.36，敏感度为61.1%，特异度为84.9%。 结论 脓毒症患者外周血DAO和iFABP表达水平显著升高，与脓毒症引起的肠道损伤密切相关，同时外周血DAO和iFABP表达水平与脓毒症患者的预后密切相关。

Abstract

Objective To investigate the relationship between intestinal barrier dysfunction and the levels of enteric fatty acid binding protein （iFABP） and diamine oxidase （DAO） in peripheral blood of patients with sepsis. Methods Sepsis patients （n=129） and healthy subjects （n=129） were selected as subjects， and the expression levels of DAO and iFABP in peripheral blood were detected by ELISA. According to AGI score， sepsis patients were divided into a sepsis AGI group and a sepsis non-AGI group， and DAO and iFABP expression levels were compared between the two groups. Logistic regression was used to analyze the relationship between DAO and iFABP expression levels in peripheral blood and intestinal dysfunction. Patients were divided into a survival group （n=93） and a death group （n=36） according to their survival status at 28 d. Cox risk regression analysis was used to analyze the risk factors affecting the prognosis of patients with sepsis， and the working characteristic curve of subjects was further drawn to evaluate the expression levels of peripheral blood DAO and iFABP in patients with sepsis. Results The expression levels of peripheral blood DAO and iFABP of patients with sepsis were higher than those of the healthy control group， and the expression levels of peripheral blood DAO and iFABP of patients with sepsis in the AGI group were higher than those in the non-AGI group. Logistic regression analysis showed that the OR value between iFABP and intestinal dysfunction was 1.075， and that between DAO and intestinal dysfunction was 1.196. ROC curve analysis showed that when iFABP cut-off value was 410.178， AUC was 0.877 （95% CI： 0.812-0.942）， sensitivity was 84.90%， and specificity was 82.90%. When DAO truncation value was 3.473， AUC was 0.606 （95% CI： 0.500-0.712）， sensitivity was 64.20%， and specificity was 68.40%. Cox multivariate analysis indicated that DAO and iFABP levels in peripheral blood and APACHEⅡ score were independent risk factors affecting the prognosis of sepsis patients. The area under ROC curve for the prognosis of patients assessed by DAO was 0.985， and its truncation value was 3.99， sensitivity was 97.2%， and specificity was 92.5%. The area under ROC curve for iFABP to evaluate the prognosis of patients was 0.654， and its cut-off value was 418.36， sensitivity was 61.1%， and specificity was 84.9%. Conclusions The expression levels of peripheral blood DAO and iFABP of patients with sepsis are significantly increased， which is closely related to intestinal damage caused by sepsis. Meanwhile， the expression levels of peripheral blood DAO and iFABP are closely related to the prognosis of sepsis patients.

Graphical abstract

关键词

脓毒症 / 肠道损伤 / 肠道脂肪酸结合蛋白（（FABP） / 二胺氧化酶（DAO）

Key words

Sepsis / Intestinal injury / Intestinal fatty acid binding protein （iFABP） / Diamine oxidase （DAO）

脓毒症是一种严重的、危及生命的器官功能障碍综合征，其发生源于宿主对感染的反应失调^［1］，伴随有较高的发病率和死亡率，是医学领域亟待解决的重要临床问题^［2，3］。其中肠道是人体最大的免疫屏障器官，可以保护机体免受肠道微生物和毒素的侵害^［4，5］。早期的研究表明，肠道是危重疾病中多器官功能障碍的驱动力^［6］。对脓毒症的深入研究表明，肠道损伤是脓毒症的常见并发症^［7］。肠道损伤是全身炎症反应综合征和多器官衰竭（MOF）发展的早期标志物^［8］。既往的研究表明，脓毒症与胃肠道损伤引起的较高死亡率有关^［9］。因此，寻找简单且敏感的指标来检测脓毒症患者肠道损伤，实现胃肠功能的早期监测与有效保护，对于减轻脓毒症患者的病情进展、降低患者死亡率具有重要的学术价值和实践意义。肠道脂肪酸结合蛋白（iFABP）是一种内源性胞质肠上皮细胞蛋白，是肠上皮细胞完整性的标志^{［10，11］}，并已被证明可以作为早期识别肠道缺血和损伤的良好标志物^{［12，13］}。二胺氧化酶（DAO）是一种存在于肠黏膜上绒毛细胞细胞质中的细胞内酶^［14］。研究发现血清DAO水平可能间接反映肠黏膜的通透性和屏障功能以及粘膜表面肠上皮细胞的完整性^［15-17］。然而它们在脓毒症及脓毒症肠道损伤中的作用目前尚未完全阐明。因此，本研究旨在明确脓毒症患者血清DAO、iFABP水平与肠道损伤的关系，为脓毒症的早期诊断和预后评估提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象的选择

本研究为前瞻性病例对照研究，选取2021年11月~2023年4月期间，新疆医科大学第一附属医院重症医学中心收治的129例脓毒症患者，以及同期在该院接受健康体检的129例健康个体。脓毒症患者的纳入标准严格按照国际公认的诊断指南制定，具体的纳入标准包括：（1）诊断符合脓毒症3.0的诊断标准^［18］；（2）年龄>18岁；（3）在出现症状后24 h内收住ICU。排除标准为：（1）接受免疫抑制治疗或肿瘤相关放化疗；（2）人类免疫缺陷病毒（HIV）相关感染者；（3）合并血液系统恶性肿瘤或其他肿瘤疾病；（4）妊娠和哺乳期妇女。健康体检者的纳入标准为：（1）年龄和性别与所招募的脓毒症患者相匹配；（2）无脓毒症或其他严重感染史。其排除标准为：与脓毒症患者相同。

根据急性胃肠损伤评分标准进一步将脓毒症患者分为脓毒症AGI组（n=56）和脓毒症非AGI组（n=73）。实验组所有研究对象随访28 d，根据临床结果分为存活组（n=93）和死亡组（n=36）。所有纳入该研究的受试者及其亲属在入组前均获得知情同意，此外，本研究已获得新疆医科大学第一附属医院伦理审查委员会批准（20525-01）。

1.2 一般资料的收集

纳入该研究的所有研究对象，在收住入ICU的第一天，记录患者一般信息，包括年龄、性别、既往史、感染部位等。记录患者入住ICU后24 h内的相关实验室检查结果。另外，在患者入院的24 h内，使用一些临床评分系统来统计患者的急性生理功能和慢性健康状况，其中包括急性生理功能和慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）、序贯器官衰竭评分（SOFA）、急性胃肠损伤分级（AGI）等临床评分。

1.3 血清指标检测

患者血样本收集于不含抗凝剂的采血管内，室温静置2 h，经高速低温离心机（4 000 r/min，4 ℃）离心15 min，收集上层血清，采用酶链免疫吸附法检测外周血清iFABP和DAO的浓度，具体的操作方法参照厂家说明书（上海将来生物有限公司）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 27.0和Prism 9.0软件对数据进行统计分析。所有计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布的数据以均数±标准差（\overline{x}\pm s）表示；两组间数据的比较采用t检验，多组间数据的比较采用单因素方差分析。对于不符合正态分布的计量资料，使用中位数（四分位数）［M （P₂₅，P₇₅）］表示。对于计数资料以例数和率表示，并通过Fisher精确检验和χ² 检验对各组数据进行分析。建立Logistics回归分析模型评估各临床指标与肠道功能障碍之间的关系。建立Cox比例风险回归模型分析影响脓毒症患者预后的独立影响因素。绘制ROC曲线并计算曲线下面积以评估iFABP和DAO对疾病诊断以及预后评估价值。以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者基本情况

本研究共纳入129例脓毒症患者为实验组以及129例健康体检者为对照组。其中脓毒症组男性86例，占比66.7%；女性43例，占比33.3%，平均年龄为（61.58±15.80）岁。对照组男性71例，占比52.2%，女性58例，占比47.8%，平均年龄为（59.70±4.28）岁。经t检验以及χ² 检验得出两组研究对象在性别和年龄之间没有明显差异（P>0.05），见表1。

2.2 脓毒症组和对照组外周血清DAO和iFABP浓度的比较

通过ELISA方法检测各组患者血清二胺氧化酶（DAO）和肠型脂肪酸结合蛋白（iFABP）浓度的结果表明，与对照组相比，脓毒症组患者血清DAO浓度和iFABP浓度升高明显（P<0.05）。进一步分析脓毒症组AGI患者和非AGI患者外周血清DAO和iFABP浓度的结果表明，脓毒症AGI患者血清DAO浓度和iFABP浓度较脓毒症非AGI组患者明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2、3。

2.3 DAO和iFABP水平与肠道功能障碍的关系

本研究参照欧洲危重病学会（ESICM）提出的急性胃肠损伤分级（AGI）诊断标准，对肠道功能损伤进行分级和量化评分。在此基础上，根据AGI的分级标准进行分组，其中将0级纳入非AGI组，而将Ⅰ~Ⅳ级患者纳入AGI组。Logistic回归分析iFABP与肠道功能障碍发生的关系，OR值为1.075（95% CI：1.024~1.128，P=0.004）；DAO与肠道功能障碍发生的关系，OR值为1.196（95% CI：1.050~1.362，P=0.007），见表4。

2.4 DAO和iFABP水平对脓毒症AGI患者的诊断价值

通过进一步评价了外周血DAO和iFABP水平在脓毒症AGI患者和非AGI患者之间的诊断价值发现，在iFABP截断值为410.178时，AUC为0.877 （95% CI：0.812~0.942），敏感度为84.90%，特异度为82.90%；在DAO截断值为3.473时，AUC为0.606 （95% CI：0.500~0.712），敏感度为64.20%，特异度为68.40%，见表5及图1。

2.5 脓毒症患者生存组和死亡组临床特征的比较

实验组研究对象根据28 d随访结果分为存活组和死亡组，其中存活者93例（72%），死亡者36例（28%）。与存活组患者相比，死亡组患者年龄更大［（59.81±16.07）岁vs.（66.17±14.30）岁，t=2.077，P=0.04］，见表6。

2.6 生存组和死亡组患者外周血清DAO和iFABP以及AGI评分的比较

本研究进一步比较和分析两组患者AGI评分以及外周血清DAO和iFABP浓度。结果表明，死亡组患者AGI评分高于存活组，且该组患者血清DAO浓度和iFABP浓度明显升高，两组之间的差异具有显著统计学意义（P<0.001），见表7。

2.7 影响脓毒症患者预后的多因素分析

在完成影响脓毒症患者预后的一般特征、临床实验室检查指标、DAO、iFABP、IL-1β、IL-18、APACHEⅡ评分、SOFA评分、AGI评分等单因素分析后，对具有差异的指标建立Cox比例风险回归模型进行进一步分析。结果显示，外周血DAO、iFABP浓度以及APACHEⅡ评分可显著影响脓毒症患者28 d的预后情况，见表8。

2.8 以上独立危险因素对脓毒症患者预后的ROC曲线分析

为了深入评估外周血DAO、iFABP以及APACHEⅡ评分作为脓毒症患者预后独立危险因素的预测效能，本研究绘制了相应的受试者工作特征曲线，并计算了曲线下面积（AUC）。结果显示，脓毒症患者入院时DAO水平在预测脓毒症患者28 d预后方面展现出良好的预测效能，其AUC达到0.985，敏感度为97.20%，特异度为92.50%，约登指数为0.925，截断值为3.99；其次为iFABP和APACHEⅡ评分，其AUC值分别为0.654和0.673，此时其敏感度分别为61.10%和77.8%，特异度为84.90%和47.3%，约登指数为0.46和0.251，截断值为418.36和11.5，见图2、表9。

3 讨论

脓毒症是造成全球ICU患者死亡的常见因素之一，对人类健康构成严重威胁，并引发重大公共卫生问题^［19］。虽然研究表明，立即启动针对感染和全身支持的治疗措施能够显著提升脓毒症等危重症患者的生存率^［20］，但其发病率和死亡率仍居高不下^［18］。研究发现，肠道功能损伤与多器官功能障碍的发生密切有关，尤其在脓毒症等危重病情下，常被认为是多器官功能障碍的“发动机”^［21］。2012年，欧洲重症监护医学学会（ESICM）腹部问题工作组对急性胃肠损伤（AGI）重新进行了定义，将其描述为危重患者因急性疾病引起的胃肠功能异常状态。此外，工作组还提出了针对AGI严重程度的四级分类，这一分类方法为临床评估和治疗AGI提供了重要的参考依据^［22］。然而，其预测机制涉及多重复杂因素，具有较强的主观性，并且在特异性方面尚存在一定的局限性。因此，寻找简单且敏感的指标来检测脓毒症患者肠道损伤，实现胃肠功能的早期监测与有效保护，对于减轻脓毒症患者的病情进展、降低患者死亡率具有重要的学术价值和实践意义。

肠道在人体中发挥重要作用，不仅是最大的细菌和内毒素储存库，而且在脓毒症以及多器官功能障碍综合征的发生发展过程中也发挥重要的作用。同时，当全身性疾病发生时，肠道极易受损^［23］。本研究使用ELISA方法检测了DAO和iFABP在脓毒症患者血清中的浓度，以评估脓毒症患者肠黏膜完整性以及损伤情况。结果显示，脓毒症患者24 h内DAO和iFABP水平升高，说明脓毒症患者早期出现肠黏膜损伤。同时通过进一步分析脓毒症AGI患者和非AGI患者之间DAO以及iFABP水平的差异发现AGI组患者血清DAO和iFABP浓度较非AGI组升高更明显，提示脓毒症肠道损伤患者肠黏膜损伤程度较非AGI组更严重。经Logistic回归分析发现，DAO和iFABP是影响脓毒症肠道损伤发生的危险因素。这表明DAO和iFABP参与了脓毒症以及脓毒症肠道损伤的发生和发展。其中DAO作为一种在小肠黏膜绒毛上皮中活性非常高的细胞内酶，在血液中的活性稳定，可以反映脓毒症患者肠道机械屏障的完整性和受损严重程度^［24］。当肠道遭受炎症、缺血或黏膜受损等病理状态时，血液中的DAO水平也会显著升高。DAO作为一种敏感的生物学标志物，能够有效检测肠黏膜通透性的增加和损伤情况，对于肠道损伤的早期诊断具有重要意义^［25］。iFABP是一种存在于成熟肠上皮细胞中的细小溶质水溶性蛋白，其在长链脂肪酸的摄取、代谢和转运过程中发挥关键的作用，对于维持肠道脂质代谢的平衡具有不可忽视的作用^［26］。iFABP在小肠的整个部分和部分结肠细胞中表达，尤其在空肠中，但未在其他组织中检测到^［27］。当肠黏膜受损时，它可以从肠上皮细胞中渗漏出去，并且可以在血液中测量，因此可以用来反映肠绒毛顶端上皮细胞受损的程度^［28］。以上结果说明，DAO和iFABP可能与脓毒症引起的肠道损伤密切相关，并可能成为该病的生物标志物之一。此外，采用受试者工作特征曲线评价DAO和iFABP对脓毒症肠道损伤的诊断价值，研究结果表明，在iFABP截断值为410.178时，AUC为0.877 （95% CI：0.812~0.942），敏感度为84.90%，特异度为82.90%；在DAO截断值为3.473时，AUC为0.606（95% CI：0.500~0.712），敏感度为64.20%，特异度为68.40%。以上结果表明外周血DAO和iFABP水平对早期诊断脓毒症AGI具有实际应用价值。同时本研究对所纳入的129例脓毒症患者进行了28 d随访，并根据预后情况，将其分为存活组和死亡组。为了深入探究脓毒症患者的临床特征和预后因素，本研究对患者入院时的各项一般情况及实验室检查数据进行了记录和比较。结果发现，死亡组患者外周血DAO和iFABP水平显著高于生存组。Cox比例风险回归分析表明，除了入院当天APACHEⅡ评分外，血清DAO和iFABP水平也是影响脓毒症患者预后的独立危险因素。且DAO和iFABP对脓毒症患者预后的评估能力较优，通过绘制ROC曲线对上述独立影响因素进行了验证和进一步分析。以上结果表明，外周血DAO和iFABP表达水平升高可早期诊断脓毒症以及脓毒症肠道损伤的发生，并预示脓毒症患者预后不良。这对于提高脓毒症患者的诊疗效果和预后判断具有重要意义。

本研究虽取得了一定的进展，但亦存在一些局限性。首先，由于本研究采用的是单中心研究设计，所纳入的样本量相对较少，这在一定程度上限制了研究结果的广泛性和普适性。在未来的研究中，本课题组将考虑采用多中心、大样本的研究设计，以进一步提高研究的可靠性和推广价值。其次，本研究只收治入ICU后24 h内的外周血以及各项实验室相关检查，所以只能了解血清DAO和iFABP水平对脓毒症以及脓毒症肠道损伤早期的影响。在后续的研究中可以动态观察血清DAO和iFABP水平在整个脓毒症以及脓毒症肠道损伤过程中的影响，以更全面了解疾病的病理生理过程。

综上所述，本研究发现脓毒症患者外周血DAO和iFABP表达水平显著升高，并与脓毒症引起的肠道损伤密切相关。这一研究结果不仅有助于更准确地评估脓毒症患者病情严重程度，还为早期诊断脓毒症及脓毒症引起的肠道损伤提供了新的生物标志物。更为重要的是，本研究发现外周血DAO和iFABP表达水平与脓毒症患者的预后密切相关，这一发现对于临床实践和预后评估具有重要的指导意义。

作者贡献度说明：

李志华：研究设计、收集数据、统计学分析、论文撰写；王毅：研究设计、统计学分析；于湘友：研究设计，指导支持。银乐乐：研究设计，论文修改，指导支持。

所有作者声明无利益冲突。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82160360)