海南地区2020株结核分枝杆菌耐药特征分析

Drug resistance characteristics of 2020 strains of Mycobacterium tuberculosis in Hainan Province

摘要

目的 了解近年来海南地区肺结核患者耐药特征，为海南地区结核病防控策略的制定提供新的数据支持。 方法 收集2018年1月1日~2022年12月31日海南医学院第二附属医院（海南省结核病医院）痰液或肺泡灌洗液结核分枝杆菌培养阳性的菌株2 020株，采用比例法对标本进行8种抗结核药物敏感性试验，对2 020株菌株进行耐药性分析。 结果 2 020株结核分枝杆菌总耐药率36.2%（732/2 020），单耐药率12.0%（242/2 020），利福平耐药率23.2%（469/2 020），耐多药率18.9%（383/2 020），广泛耐药率1.3%（26/2 020）；8种药物单耐药率由高至低顺位为异烟肼（25.9%，524/2 020）、利福平（23.2%，469/2 020）、链霉素（17.2%，348/2 020）、氧氟沙星（12.6%，254/2 020）、乙胺丁醇（9.1%，184/2 020）、卷曲霉素（2.0%，41/2 020）、卡那霉素（1.9%，39/2 020）、丙硫异烟胺（0.9%，19/2 020）；复治耐药率较初治耐药率明显升高（χ^２=443.460，P<0.05）；732例耐药患者中，男性占比82.6%（605/732），女性占比17.4%（127/732），但男性较女性总耐药率无明显差异（χ² ＝0.059，P>0.05）；4组年龄组中以41~60岁年龄组耐药率最高，各年龄组总耐药率存在显著差异（χ^２=10.136，P<0.05）；近年来每年耐药肺结核发病数呈上升趋势；海南省不同地区耐药肺结核病例数分布不均，沿海地区多于中部地区。 结论 海南地区肺结核耐药情况依然严峻，应加强肺结核耐药检测，做好重点人群耐药筛查，严格实行肺结核规范化治疗及管理，预防耐药结核病扩散。

Abstract

Objective To investigate the drug resistance characteristics of tuberculosis patients in Hainan in recent years， and to provide new data support for the formulation of tuberculosis prevention and control strategies in Hainan. Methods 2 020 strains of Mycobacterium tuberculosis cultured positive in sputum or alveolar lavage fluid of the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College （Hainan Tuberculosis Hospital） from January 1， 2018 to December 31， 2022 were collected. The sensitivity test of 8 anti‑tuberculosis drugs was conducted by proportional method， and the drug resistance of 2 020 strains was analyzed. Results The total drug resistance rate of the 2 020 strains was 36.2% （732/2 020）， the single drug resistance rate was 12.0% （242/2 020）， the rifampicin drug resistance rate was 23.2% （469/2 020）， the multidrug resistance rate was 18.9% （383/2 020）， and the widespread drug resistance rate was 1.3% （26/2 020）.The single resistance rates of 8 drugs in the order of high to low were isoniazid （25.9%，524/2 020）， rifampicin（23.2%，469/2 020），streptomycin（17.2%，348/2 020），ofloxacin（12.6%，254/2 020），ethambutol（9.1%，184/2 020），capreomycin（2.0%，41/2 020），kanamycin（1.9%，39/2 020），isonicotinamide protionamid （0.9%， 19/2 020）；The drug resistance rate of retreatment was significantly higher than that of initial treatment.Among the 732 patients with drug resistance， 82.6% （605/732） were males and 17.4% （127/732） were females， but there was no significant difference in total drug resistancewas the highest incidence， and the total drug resistance rate of all age groups was significantly different（χ^２=10.136，P<0.05）；In recent years， the annual incidence of drug‑resistant tuberculosis is on the rise；The number of drug‑resistant tuberculosis cases in different regions of Hainan Province was unevenly distributed， and the coastal areas were more than the central areas. Conclusion The drug resistance of tuberculosis in Hainan is still serious. It is necessary to strengthen the detection of drug resistance， do a good job in the screening of drug resistance in key groups， strictly implement the standardized treatment and management of tuberculosis， and prevent the spread of drug resistant tuberculosis.

关键词

海南省 / 结核分枝杆菌 / 耐药特征 / 肺结核

Key words

Hainan Province / Mycobacterium tuberculosis / Drug resistance characteristics / Phthisis

目前，我国仍然是结核病高负担国家，据《2022年全球结核病报告》估算，2021年中国结核病发病人数位居世界第3，仅次于印度和印度尼西亚，且耐药结核病严峻，中国耐药结核病发病例数估计为3.3万例，而实际报告例数为1.68万，约半数未得到诊断，且治疗率仅77%，治疗成功率仅53%，耐药结核病诊断和治疗率较低^［1］。海南是全国结核病高发病率和高耐药率地区，研究海南地区耐药结核病流行特征，对当地结核病防治策略的制定具有重要意义。海南医学院第二附属医院（海南省结核病医院）是海南省唯一一所收治耐药结核病的医疗机构，本文选取2018~2022年就诊于本机构的2 020例痰液结核菌培养阳性标本进行回顾性耐药分析，报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究资料

纳入标准：选取2018年1月1日至2022年12月31日就诊于海南省结核病医院诊断为肺结核且痰或肺泡灌洗液结核分枝杆菌培养+药敏试验阳性的患者。肺结核的诊断参照WS288‑2017《中华人民共和国卫生行业标准》。查阅并登记患者的性别、年龄、居住地、治疗史、抗酸染色结果、耐药类型等病案信息。排除标准为不符合诊断标准、无药敏结果、患者基本信息不全。根据纳排标准共收集2 020例患者菌株。

1.2 实验室检查

1.2.1 试剂与仪器

分枝杆菌菌种鉴定试剂盒（北京博奥公司），酸性罗氏培养基、抗酸杆菌染色液（珠海贝索公司）。恒温培养箱（上海博迅公司）、生物安全柜（苏州安泰公司）。

1.2.2 方法

收集晨痰、夜间痰、即时痰进行分枝杆菌培养，根据《结核病实验室检验规程》对收集标本进行严格操作。抗酸染色采用萋尼染色法，结核菌培养采用罗氏培养法，培养阳性标本采用对硝基苯甲酸（p‑nitrobenzoic acid，PNB）及噻吩‑2‑羧酸酰肼（2‑Thiophenecarboxylic acid hydrazide，TCH）鉴定培养基进一步鉴定区分结核分枝杆菌（MTB）和非结核分枝杆菌（NTM）。采用比例法对8种药物进行药物敏感试验。8种药物浓度分别为异烟肼（INH，I 0.2 μg/mL）、利福平（RFP，R 40.0 μg/mL）、乙胺丁醇（EMB，E 2.0 μg/mL）、链霉素（SM，S 4.0 μg/mL）、氧氟沙星（Ofx，O 2.0 μg/mL）、卡那霉素（Km，K 30.0 μg/mL）、卷曲霉素（CPM，C 40.0 μg/mL）、丙硫异烟胺（Pto，P 40.0 μg/mL）。含药培养基菌落数与对照培养基菌落数比值≥1%则判定为耐药。

1.3 耐药判定标准

单耐药结核病（mono‑resistan tuberculosis，MR‑TB）、多耐药结核病（poly‑resistan tuberculosis，PDR‑TB）、耐多药结核病（multidrug ‑resistan tuberculosis，MDR‑TB）、广泛耐药结核病（extensively‑resistan tuberculosis，XDR‑TB）、利福平耐药结核病（rifampicin‑resistant tuberculosis，RR‑TB）定义参照《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》^［2］。

1.4 质量控制

标本的采集、结核杆菌培养、药敏检测均严格参照《结核病实验室检验规程》操作。严格执行纳排标准，病案信息录入采用双人核对。

1.5 统计分析

采用SPSS 27.0 和Excel软件分析数据，计量资料以SPSS软件判断是否为正态性分布，偏态分布资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，两组间差异比较采用非参数秩和检验，计数资料以率表示，组间差异比较采用χ²检验或Fisher确切概率法；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

收集5年间痰液或肺泡灌洗液结核分枝杆菌培养阳性的患者共2 020例，其中耐药肺结核患者共732例，敏感肺结核患者共1 288例。732例耐药患者中2018年112例，2019年145例，2020年131例，2021年170例，2022年174例，发病数总体呈升高趋势。

2.2 初治和复治耐药分布

2020例肺结核患者中，初治患者1 425例，复治患者595例，总耐药患者732例，总耐药率36.2%（732/2 020），其中初治总耐药率21.7%（309/1 425），复治总耐药率71.1%（423/595）。单耐药率在初治和复治患者中无显著性差异（χ^２=3.654，P>0.05），而多耐药率、耐多药率、广泛耐药率、总耐药率中复治肺结核较初治肺结核均明显升高，差异具有统计学意义（χ^２=27.664、402.835、28.560、443.460，均P<0.05）。见表1。

2.3 不同性别耐药分布

2 020例患者中，男性1 664例，女性356例，男性总耐药605例，女性总耐药127例。男性单耐药率、多耐药率、耐多药率、广泛耐药率、总耐药率分别为11.7%、4.0%、19.5%、1.1%、36.4%，女性单耐药率、多耐药率、耐多药率、广泛耐药率、总耐药率分别为13.2%、3.9%、16.3%、2.2%、35.7%，在各耐药类型比较中，男性与女性相比无显著性差异（χ^２=0.612、0.007、2.002、3.135、0.059，均P>0.05）。见表2。

2.4 耐药率年龄分布

732例耐药患者中，最小年龄9岁，最大年龄91岁，中位年龄50（37，61）岁，不同年龄组其耐药率存在统计学差异（χ^２=10.136，P<0.05）。见表3。进一步对比发现，41~60岁年龄组耐药率较0~20岁、61岁以上年龄组耐药存在显著差异（χ^２=6.978，4.862，P均<0.05），但与21~40岁年龄组相比，两者耐药率无差异性（χ^２=1.559，P>0.05）。而男性中位年龄51（40，61）岁，女性中位年龄46（30，59）岁，两组年龄相比，男性患者耐药发病年龄明显高于女性患者，差异有统计学意义（Z=-2.311，P=0.021）。

2.5 涂阳患者耐药情况

痰或肺泡灌洗液抗酸染色阳性（简称涂阳）患者共1 462例，初治涂阳耐药患者220例，复治涂阳耐药患者350例，涂阳总耐药率38.9%。初治涂阳和复治涂阳患者在单耐药率中无明显差异（χ^２=1.147，P>0.05），而在多耐药率、耐多药率、广泛耐药率、利福平耐药率、总耐药率中，复治涂阳患者显著高于初治涂阳患者（χ^２=29.594、285.711、‑、363.047、328.009，均P<0.05）。见表4。

2.6 8种药物耐药顺位

耐药率由高至低排位前3的为药物为INH（25.9%）、RFP（23.2%）、SM（17.2%）。在INH、RFP、SM、OFX、EMB、CPM、KM、PTO8种药物中，复治肺结核均较初治肺结核耐药率高，差异有统计学意义（χ^２=395.806、517.876、105.581、277.627、211.849、11.789、30.278、10.485；均P<0.05）。见表5。

2.7 海南地区各市县耐药分布情况

除三沙市外，耐药肺结核在海南省各市县均有分布，病例数地区分布不均。沿海地区耐药病例数排序为海口市（161例）、万宁市（79例）、澄迈县（62例）、文昌市（57例）、东方市（54例）、儋州市（54例）、临高县（43例）、乐东县（29例）、三亚市（26例）、昌江县（22例）、琼海市（15例）、陵水县（15例）。中部地区耐药病例数排序为定安县（40例）、屯昌县（21例）、白沙县（20例）、琼中县（17例）、五指山市（9例）、保亭县（8例）。耐药病例主要集中在沿海地区，以西部沿海地区为著，中部非沿海地区则相对较少。其中海口市、万宁市、澄迈县、文昌市、东方市、儋州市、临高县是主要耐药地区，这些地区耐药病例数约占总数的69.7%（510/732）。

3 讨论

目前全球耐药结核病形势不容乐观，不规范治疗、患者依从性差、监管不到位使得结核耐药率呈上升趋势，对公共卫生造成巨大威胁^［3］。全国各地耐药情况不同，海南地区是全国结核病高发区，因此监测海南地区药物敏感性，了解结核分枝杆菌耐药特征，对当地结核病防控策略的制定和治疗方案的调整具有指导性意义。

海南医学院第二附属医院（海南省结核病医院）是海南省唯一收治耐药结核病的定点以医疗机构，全省耐药结核病患者均在该院诊治。本研究对2018~2022年就诊于该院的2 020例肺结核患者进行8种抗结核药物敏感性检测及耐药性分析。本研究中总耐药患者732例，总耐药率为36.2%，略低于全国第五次结核病抽样调查结果36.8%^［4］。本研究发现，近年来海南地区耐药肺结核发病数总体呈上升态势，但2020年发病例数较前略有降低，这可能与新型冠状病毒疫情相关，疫情初期患者未能及时就诊及医疗资源再分配等因素使得肺结核报告例数明显降低。墨西哥有相关数据表明，因受COVID‑2019疫情大流行影响，肺结核发病报告病例数和治疗成功率较前有所下降，死亡率小幅上升^［5］。在4大耐药类型中，耐多药肺结核最为常见，耐药患者中，复患者占比明显高于初治患者，与初治肺结核相比，复治肺结核在多耐药、耐多药、广泛耐药中均显示更高的耐药率，提示需重视复治肺结核耐药筛查。与其他地区相比，总耐药率均高于天津市^［6］、河南^［7］、福建^［8］等地，而低于内蒙古^［9］、南京^［10］等地。海南地区肺结核耐药形势严峻，可能与当地居民结核病防控意识薄弱，患者依从性差、不规范治疗密切相关。

据2022年全球结核病报告数据显示，2021年全球结核病成年男性患者比例56.7%，成年女性比例32.0%，中国结核病成年男性占67%，成年女性占31%^［11］。而本研究结果显示2 020例患者中男性占比82.4%，女性占比17.6%，与全球及国内病例中以男性为主要发病群体的特征大致相符。有研究认为，性别、年龄与耐药性密切相关，高龄、男性是肺结核耐药的高危因素^［12］。此外，耐药发生较高的群体主要是受教育程度较低的男性农民^［13］。而国内有关研究表明，肺结核患者中均以男性居多，但耐药率的高低与性别无相关性^{［14，15］}。本研究发现，海南地区耐药肺结核患者中以男性为主，但单耐药率、多耐药率、耐多药率、广泛耐药率男女差异均无统计学意义，提示性别不是导致耐药的危险因素。但本研究中女性患者病例数较少，代表性可能不足，仍需扩大样本量进一步探究。儿童耐药肺结核负担仍然严重，全球儿童耐药率仍属较高水平，儿童耐药水平可能与地区经济发展水平相关^［16］。一项来自韩国的多中心回顾性分析指出，不同年龄组患者耐药情况不同，年轻患者对利福平耐药和耐多药发病数最高，而老年患者对异烟肼有较高的耐药性^［17］。本研究表明，不同年龄段耐药率具有差异性，耐药好发于中青年患者，41~60岁年龄阶段最为突出，耐药类型以利福平耐药和耐多药最为严重，虽然未成年患者耐药率相对其他年龄段较低，但总耐药率却高达13.5%，这意味着未成年患者耐药情况应需更多的关注。因此，海南地区需加强中青年肺结核患者耐药性监测和未成年肺结核患者耐药性的预防，同时在制定耐药肺结核治疗方案时应考虑不同年龄组耐药模式的差异。

利福平是敏感结核病的关键性治疗药物，因治疗不规范而导致利福平耐药日趋严重。抗酸杆菌涂片阳性被视为利福平耐药的高危因素。本研究中，复涂阳患者比初治涂阳患者更易出现耐药，涂阳患者中耐多药比例高达20.5%，显著高于2020年云南省涂阳患者耐多药率^［18］，涂阳患者利福平耐药率达25.7%，高于2016~2020年甘肃省涂阳患者利福平耐药率^［19］。由此进一步说明复治涂阳患者是耐药高危人群，是临床工作中耐药重点筛查对象。研究表明一线抗结核药物中异烟肼总耐药率最高，其次为利福平，而无论在初治、复治患者，氧氟沙星耐药率均位于二线抗结核药物之首。氟喹诺酮类耐药增加可能与低体重、高龄、营养不良、复治结核相关^［20］，尤其是初治肺结核患者过早且长时间暴露于二线抗结核药物，可能造成氟喹诺酮类耐药^［21］。8种抗结核药物中，复治肺结核均较初治肺结核耐药率高。当结核分枝杆菌对利福平产生耐药性时，常伴有异烟肼耐药，利福平耐药患者中高达77.7%同时合并异烟肼耐药^［22］。本研究结果显示87%利福平耐药的患者同时合并有异烟肼耐药，这也是推荐利福平耐药的患者按照耐多药方案治疗的重要依据^［23］。

肺结核耐药率具有地域差异性，地区耐药特征差异性大。在中东地区，不同国家利福平耐药率差异大，如伊拉克（12.6%）、伊朗（8.0%）耐药率较高，而埃及（1.9%）、土耳其（1%）、沙特阿拉伯（1%）和科威特（0.2%）耐药率相对较低^［24］。在我国北京、上海和天津一线药物耐药比例较高，而西部地区对阿米卡星、氨基水杨酸、左氧氟沙星等二线抗结核药物的耐药比例高于东部和中部地区^［25］。本研究涵盖全省19个市县，耐药肺结核主要分布在海口、万宁、澄迈、文昌等沿海地区，应加强这些地区耐药结核病的防控工作，而保亭、五指山、琼中等中部地区耐药数相对较少，三沙市目前仍未发现耐药病例。不同地区耐药结核病例数分布悬殊的因素除居住人口基数差异外，还与不同地区肺结核防治意识、文化程度差异密切相关，中部地区相对偏僻、交通不便、经济及民众健康意识差，患者未到上级医疗机构就诊，导致该地区部分病例缺失，样本量不足，结果可能存在偏倚。因部分地区样本量较小，未能进一步分析各地区耐药类型特征。因此，后期可通过多中心研究扩大样本量，提高数据结果可信度。

综上所述，海南地区肺结核耐药形式严峻，且呈逐年上升趋势，利福平、异烟肼及氟喹诺酮类药物耐药性仍保持在较高水平，复治、涂阳、中年群体耐药率较高，应加强重点人群及重点地区耐药监测和规范性治疗，严格实行结核病防控措施，遏制利福平耐药肺结核扩散，最终实现终结结核目标。

作者贡献度说明：

吴海丰：数据收集、收集相关文献、论文撰写；李文庭：文章构思、审核；翁敏华、吴秋萍、周贵忠：选题、数据统计、录入、分析。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

参考文献

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2022［EB/OL］.

[2] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）［J］.中国防痨杂志，2019，41（10）：1025‑1073.

[3] Chinese Antituberculosis Association. Guidelines for chemotherapy of drug‑resistant tuberculosis （2019 edition）［J］. Chin J Tubercul，2019，41（10）：1025‑1073.

[4] Cohen KA， Manson AL， Desjardins CA， et al. Deciphering drug resistance in Mycobacterium tuberculosis using whole‑genome sequencing： progress， promise， and challenges［J］. Genome Med， 2019，11（1）：45.

[5] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室.2010年全国第五次结核病流行病学调查报告［J］.中国防痨杂志，2012，34（8）：485‑508.

[6] Technical guidance group of the fifth national tuberculosis epidemiological sample survey， office of the fifth national tuberculosis epidemiological sample survey. Report of the fifth national tuberculosis epidemiological survey in 2010 ［J］. Chin J Tubercul，2012，34（8）：485‑508.

[7] Rivera‑Espinosa L， Castellanos‑Carrizal C， Montes S. Pediatric tuberculosis in mexico and the COVID‑19 phenomenon： Past and present［J］. Acta Microbiol Immunol Hung， 2024，71（1）：1‑9.

[8] 赵慧，王志锐，巨韩芳，等. 2020年天津市肺结核耐药流行病学特征及影响因素分析［J］. 疾病监测，2023，38（1）：57‑63.

[9] Zhao H， Wang ZR， Ju HF， et al. Epidemiological characteristics and influencing factors of drug resistance of tuberculosis in Tianjin， China in 2020 ［J］. Dis Surveill，2023，38（1）：57‑63.

[10] 朱岩昆，苏茹月，常文静，等.河南省1074株结核分枝杆菌药敏特征分析［J］.现代预防医学，2022，49（18）：3409‑3414.

[11] Zhu YK， Su RY， Chang WJ， et al.Analysis of drug susceptibility of 1074 strains of Mycobacterium tuberculosis in Henan province ［J］. Mod Prevent Med，2022，49（18）：3409‑3414.

[12] 林建，林淑芳，戴志松 等.福建省2016—2019年结核分枝杆菌耐药趋势分析［J］.海峡预防医学杂志，2021，27（4）：54‑57.

[13] Lin J， Lin SF， Dai ZS，et al. Analysis of drug resistance trend of Mycobacterium tuberculosis in Fujian province from 2016 to 2019 ［J］. Straits J Prevent Med，2021，27（4）：54‑57.

[14] 郝金奇，张兰，余艳琴，等.内蒙古地区结核病的耐药现状及影响因素研究［J］.安徽医科大学学报，2024，59（3）：515‑520.

[15] Hao JQ， Zhang L， Yu YQ， et al. Study on the status quo and influencing factors of drug resistance of tuberculosis in Inner mongolia ［J］. J Anhui Med Univ，2024，59（3）：515‑520.

[16] 孔君，牛玉兰，黄艳，等.2018—2022年南京地区肺结核耐药情况分析［J］.新发传染病电子杂志，2024，9（1）：17‑20.

[17] Kong J， Niu YL， Huang Y， et al. Analysis on drug resistance of pulmonary tuberculosis in Nanjing， China from 2018 to 2022 ［J］. Electronic J Emerg Infect Dis，2024，9（1）：17‑20.

[18] 宋敏，陆普选，方伟军，等.2022年WHO全球结核病报告：全球与中国关键数据分析［J］.新发传染病电子杂志，2023，8（1）：87‑92.

[19] Song M， Lu PX， Fang WJ，et al.The global tuberculosis report 2022： Key data analysis for China and the global world ［J］.Electronic J Emerg Infect Dis，2023，8（1）：87‑92.

[20] Badgeba A， Shimbre MS， Gebremichael MA， et al.Determinants of multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis infection： A multicenter study from southern ethiopia［J］. Infect Drug Resist，2022，15：3523‑3535.

[21] Qi Z， Gao X， Wang YF， et al. Epidemic characteristics and drug resistance of tuberculosis in North China［J］. Heliyon， 2020，6（9）：e04945.

[22] 任琦，孙淑丰，郑国颖，等. 唐山地区结核分枝杆菌耐药及基因突变特征［J］. 现代预防医学，2019，46（6）：1143‑1147.

[23] Ren Q， Sun SF， Zheng GY，et al.Drug resistance and gene mutation characteristics of Mycobacterium tuberculosis in Tangshan area［J］.Mod Prevent Med，2019，46（6）：1143‑1147.

[24] 于海娟，赵梅，王佳月，等. 肺结核患者结核杆菌耐药情况及耐多药结核病的危险因素［J］. 中国感染控制杂志，2020，19（1）：58‑62.

[25] Yu HJ， Zhao M， Wang JY，et al.Drug resistance of tuberculosis bacilli in patients with pulmonary tuberculosis and risk factors of multidrug‑resistant tuberculosis ［J］. Chin J Infect Control，2020，19（1）：58‑62.

[26] Song WM， Li YF， Liu YX， et al. Drug‑resistant tuberculosis among Children： A systematic review and meta‑analysis［J］. Front Public Health， 2021，9：721817.

[27] Lee EG， Min J， Kang JY， et al. Age‑stratified anti‑tuberculosis drug resistance profiles in South Korea： A multicenter retrospective study［J］. BMC Infect Dis， 2020，20（1）：446.

[28] 茹浩浩，陈连勇，杨星，等. 2020年云南省肺结核病例耐药监测分析［J］. 中国预防医学杂志，2022，23（10）：787‑791.

[29] Ru HH， Chen LY， Yang X， et al. Surveillance and analysis of drug resistance in tuberculosis cases in Yunnan province in 2020 ［J］. Chin J Prevent Med，2022，23（10）：787‑791.

[30] 刘芳，杨枢敏，马玉宝 等.甘肃省2016‑2020年利福平耐药结核病发生状况及特征分析［J］.兰州大学学报（医学版），2023，49（5）：47‑50，56.

[31] Liu F， Yang SM， Ma YB，et al. Incidence and characteristics of rifampicin‑resistant tuberculosis in Gansu Province from 2016 to 2020 ［J］. J Lanzhou Univ （Medical Edition），2023，49（5）：47‑50，56.

[32] 梁雅雪，王华.耐多药肺结核患者氟喹诺酮耐药因素分析［J］.实用医学杂志，2022，38（13）：1604‑1608.

[33] Liang YX， Wang H. Factors analysis of fluoroquinolone resistance in patients with multidrug resistant pulmonary tuberculosis ［J］. J Pract Med，2022，38（13）：1604‑1608.

[34] 陈蕾，吴桂辉.528例利福平耐药结核病患者一、二线抗结核药物耐药情况［J］.山东医药，2019，59（27）：74‑76.

[35] Chen L， Wu GH. Drug resistance of first‑line and second‑line anti‑tuberculosis drugs in 528 patients with rifampicin‑resistant tuberculosis ［J］. Shandong Med，2019，59（27）：74‑76.

[36] Liu Z， Zhang M， Wang J， et al. Longitudinal analysis of prevalence and risk factors of rifampicin‑resistant tuberculosis in Zhejiang， China［J］. Biomed Res Int， 2020，2020：3159482.

[37] World Health Organization. Global tuberculosis report 2020［R］. Geneva： World Health Organization，2020.

[38] Bahraminia F， Azimi T， Zangiabadian M， et al. Rifampicin‑resistant tuberculosis in Iran： A systematic review and meta‑analysis［J］. Iran J Basic Med Sci， 2021，24（6）：720‑725.

[39] Lu Z， Jiang W， Zhang J， et al.Drug resistance and epidemiology characteristics of multidrug‑resistant tuberculosis patients in 17 provinces of China［J］. PLoS One， 2019，14（11）：e0225361.