中药干预NLRP3炎性小体抗类风湿关节炎的研究进展

Research progress in the treatment of rheumatoid arthritis with NLRP3 inflammasome intervened by traditional Chinese medicine

摘要

类风湿关节炎（RA）是一种严重损伤骨关节的免疫性疾病，NLRP3炎性小体在其发生发展过程中发挥了重要作用，NLRP3炎性小体的过度活化能够促进炎性反应，导致更为严重的关节损伤。近年研究报道表明，中药及其复方和活性成分能够通过干预NLRP3炎性小体发挥抗RA的作用。本文将对干预RA中NLRP3炎性小体活化的中药复方、单味中药和活性成分等研究进行综述，并阐明相关作用机制，从而为以NLRP3炎性小体作为靶向研究中药治疗RA提供新的思路。

Abstract

Rheumatoid arthritis （RA） is an immune disease that severely damages the joints of bones. NLRP3 inflammasome plays an important role in its pathogenesis. Excessive activation of NLRP3 inflammasome can promote inflammatory response and lead to more serious joint injuries. Recent studies showed that traditional Chinese medicine and their formulas and active constituents can play a role in the treatment of RA by interfering with NLRP3 inflammasome. This article will review the research on traditional Chinese medicine and their formulas and active constituents that interfere with the activation of NLRP3 inflammasome in RA， and clarify the relevant mechanisms， so as to provide a new way for the research on the treatment of RA with traditional Chinese medicine targeting NLRP3 inflammasome.

Graphical abstract

关键词

中药复方 / 中药提取物 / 活性成分 / NLRP3炎性小体 / 类风湿关节炎

Key words

TCM formula / TCM extract / Active constituents / NLRP3 inflammasome / Rheumatoid arthritis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）为一种慢性、全身性的自身免疫性疾病，全球发病率约为1%^［1］，我国的发病率为0.42%，其中女性的发病率为男性的2~3倍；在所有的RA患者中，80%的患者在35~50的年龄段内 ^［2］。目前普遍认为RA的发生与遗传、肥胖、雌激素、感染、吸烟甚至肠道微生物群等因素有关。RA的组织病理表现为关节滑膜慢性炎症、滑膜细胞增生、软骨损伤和骨破坏及关节周围脱钙等，其发生发展主要分为早中晚3个阶段，早期症状为关节晨僵、对称性关节炎和类风湿结节等，中期症状为晨僵与对称性关节炎加剧、骨质疏松和乏力疲劳，晚期时则会出现严重的关节畸形、功能丧失^［3］，并伴有心血管疾病、肺部疾病和肾脏损伤等并发症，严重影响了患者的生活质量^［4］。

虽然RA确切的病因及发病机制尚未完全阐明，但有研究发现，RA的发生发展与核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白-3（The nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小体的失调有着密切的联系^［5］。NLRP3炎性小体可以通过识别多种刺激信号，激活机体自身免疫防御发挥作用^［6］。而RA会上调炎性小体的表达，促进滑膜炎症从而加剧RA的进展。近年研究报道表明，一些中药复方、单味中药和活性成分能够通过干预NLRP3炎性小体发挥治疗RA的作用。本文将对当前中药复方、单味中药和活性成分影响RA中NLRP3炎性小体活化及作用机制研究进行总结，从而为以NLRP3炎性小体作为靶向研究中药治疗RA提供新的思路。

1 NLRP3炎性小体的激活及其与RA的关系

NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合物，由胱天蛋白酶-1前体（pro-caspase-1）、识别分子NLRP3和凋亡相关斑点样蛋白（ASC）构成，分子量约为700 kDa，主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞及其他免疫细胞中。识别分子NLRP3是细胞质内重要的模式识别受体，可以识别感知细胞内微生物及内源性细胞因子并启动炎性小体的组装，是炎性小体的核心部分，由氨基端pyrin结构域（PYD）、核苷酸寡聚化结构域（NACHT）及羧基端的亮氨酸重复序列（LRR）构成。ASC由PYD与caspase募集结构域（CARD）组成，是炎性小体中重要的接头蛋白^［7］。胱天蛋白酶-1前体（pro-caspase-1）可聚集活化为胱天蛋白酶-1（caspase-1），可促进炎症因子的成熟与释放。

NLRP3炎性小体的激活组装包括两个步骤：（1）病原体相关分子模式（PAMPs）及损伤相关分子模式（DAMPs）与TLR4和TNFR结合，激活NF-кB介导的信号通路，使NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18的表达水平提高；（2）DAMPs/PAMPs、内源性因子（如胆固醇、淀粉样蛋白β等）、全病原体、溶酶体破坏、K⁺外流、Ca²⁺内流和线粒体损伤等信号会激活识别分子NLRP3，识别分子NLRP3结构中的PYD与ASC结构中的PYD可以相互作用，ASC还可通过CARD/CARD间的相互作用募集到非活性的pro-caspase-1，促进NLRP3炎性小体组装。在此过程中，由于ASC的募集作用，pro-caspase-1的局部浓度升高，致使pro-caspase-1通过溶蛋白性裂解作用进行自我切割及激活，产生具有酶活性的caspase-1，形成NLRP3/ASC/caspase-1多蛋白复合物，从而完成NLRP3炎性小体组装激活。激活的NLRP3炎性小体可诱导pro-IL-1β和pro-IL-18裂解产生活化的IL-1β和IL-18，分泌至细胞外，引发一系列炎症反应^［1］。见图1。

虽然RA的发病机制尚未完全阐明，但近年来的研究表明RA的发生发展与NLRP3炎性小体的异常活化有着密切的联系。在RA患者的外周血单个核细胞中，识别分子NLRP3、ASC和caspase-1的mRNA及蛋白表达水平均有上升^［8］。NLRP3炎性小体异常活化后，其下游的IL-1β、IL-18等炎症因子的表达水平也会同时上升，IL-1β的表达会促进Th17细胞分化并分泌IL-17炎性因子，随后IL-1β与IL-17会协同刺激滑膜成纤维细胞分泌出血管内皮生长因子（VEGF）和肝细胞生长因子（HGF），诱导血管再生及滑膜增厚，造成关节损伤^［9］；IL-1β还能诱导NO合成酶等产生，进一步加剧炎性反应，同时促进NF-κB受体活化因子配体（RANKL）的生成，促进破骨细胞活化并下调骨保护素（OPG）的表达，从而刺激骨吸收、抑制软骨修复，进一步加重关节损伤。IL-18炎性因子则会诱导滑膜组织巨噬细胞产生NO和TNF-α来加剧炎症反应。

2 中药复方对RA中NLRP3炎性小体的影响

中药复方可通过抑制NLRP3/ASC/caspase-1蛋白复合物形成来减少下游炎症因子生成。痛痹颗粒具有祛风除湿和散寒通络的功效，能够降低胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠足肿胀度和关节炎性评分，并抑制滑膜细胞增殖，改善关节软骨病理，并抑制脾细胞增殖与吸附能力，该作用与其降低NLRP3蛋白的表达抑制NLRP3炎性小体的活化有关，进而下调炎症因子TNF-α和IL-1β的水平^［10］。片仔癀具有清热解毒、凉血化瘀及消肿止痛的功效。在对RA的药理实验中，片仔癀可降低CIA小鼠的足肿胀度，并减轻踝关节炎症细胞浸润、滑膜增生和关节破坏等。小鼠踝关节组织细胞NF-κB p65、P-p65和IκBα的表达降低，NF-κB信号通路受抑制并降低NLRP3、ASC和caspase-1 p20的表达，从而抑制了NLRP3炎性小体的活化，同时片仔癀也可以提高锌指蛋白A20的含量，通过负反馈下调NF-κB信号通路和NLRP3炎性小体的表达来缓解RA的炎症反应^［11］。八角枫有祛风除湿、舒筋活络的功效。在八角枫丸抗RA的作用机制研究中，发现八角枫丸能显著减少CIA模型大鼠足厚度、降低关节炎指数评分和脾脏、胸腺指数，抑制踝关节组织滑膜增生、减少炎性细胞浸润和血管翳生成，该作用与八角枫丸降低大鼠滑膜组织TLR4的表达水平有关，通过降低IRAK1的表达水平抑制NF-κB通路的激活，使NLRP3蛋白表达下降，进而下调炎症因子IL-1β、TNF-α及TGF-β1的表达减少骨关节损伤^［12］。见表1。

独活寄生汤、白虎桂枝汤、四神煎及二妙散可以有效降低佐剂性关节炎（AA）模型大鼠踝关节肿胀程度、关节炎评分、胸腺和脾脏指数、改善关节红肿、提高体重和痛阈值或减少炎症细胞浸润、滑膜细胞增生、软骨侵蚀及骨质破坏，从而缓解RA的症状，该作用均与抑制NLRP3炎性小体的活化有关，作用机制各有差异。其中独活寄生汤具有祛风湿，止痹痛，补益肝肾，充养气血之效，可通过下调胞外酸化诱导大鼠关节软骨细胞模型中NLRP3、ASC、caspase-1 mRNA及蛋白表达抑制NLRP3炎性小体的活化，同时IL-1β mRNA、IL-18 mRNA表达也受到抑制，导致炎症因子IL-1β和IL-18的表达减少，从而减缓炎症损伤和软骨细胞焦亡^［13］。白虎桂枝汤具有清热通络，宣痹胜湿，活血止痛的功效，能够下调关节滑膜细胞TLR4、caspase-1 p20、NLRP3及ASC的表达抑制NLRP3炎性小体的组装，进一步可减少炎症因子IL-18、IL-1β和GSDMD的生成并提高乳酸脱氢酶（LDH）的活性，缓解炎症反应。白虎桂枝汤的这一作用还体现在对LPS/ATP诱导的RAW 264.7巨噬细胞和RA成纤维样滑膜细胞模型（MH7A）上^［14］。四神煎具有益气养阴和通络止痛的功效，可抑制软骨细胞ASIC1a/NLRP3通路活化并减少焦亡，通过下调酸敏感离子通道1a（ASIC1a）的表达来降低NLRP3、ASC及caspase-1的mRNA及蛋白表达水平，进而抑制NLRP3炎性小体的活化，减少炎症因子IL-18与IL-1β的含量^［15］。二妙散具有清热燥湿和祛风宣痹的功效，能够抑制miRNA-33/NLRP3通路激活，通过下调miRNA-33的表达水平来减少NLRP3、ASC和caspase-1的mRNA和蛋白表达，进而抑制NLRP3炎性小体的活化，使巨噬细胞由M1型转化为M2型，减少TNF-α、IL-1β含量并促进TGF-β和IL-10表达，缓解关节炎症^［16］。金乌健骨胶囊具有补肾祛邪和养血祛风的功效，可以抑制RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的增殖和细胞焦亡，该作用与其抑制NLRP3/CASPASE/GSDMD通路有关，通过下调NLRP3、ASC和caspase-1/3/4/5的表达来抑制NLRP3炎性小体的活化，进而减少IL-1β、IL-18和GSDMD的含量并提高LDH的表达，缓解RA^［17］。见表1。

3 单味中药提取物对RA中NLRP3炎性小体的影响

大血藤、祖师麻及豨莶草可以有效降低CIA大鼠的足肿胀度，关节炎性评分及胸腺脾脏指数并能提高体重，该作用均与抑制NF-κB/NLRP3通路活化有关，其改善炎症反应的机制略有差异。大血藤具有清热解毒和活血通络的功效，可通过下调P-IκB-α、NF-κB/p65和P-NF-κB6/p65的表达比率，抑制NF-κB通路活化，进而降低NLRP3和caspase-1的水平抑制NLRP3炎性小体的活化，使RANKL、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18等炎症因子表达减少^［18］。祖师麻具有祛风除湿和止痛散瘀的功效，可下调TLR4和NF-κB的表达抑制NF-κB信号通路的活化，进而降低NLRP3蛋白表达水平抑制NLRP3炎性小体活化，减少IL-6、IL-1β及TNF-α的表达并促进IL-10的生成。祖师麻的这一作用还体现在LPS诱导的RAW264.7细胞模型上^［19］。豨莶草具有祛风湿、利关节和解毒的功效，能降低大鼠血清中CRP蛋白水平及IL-1β和IL-6的含量，并升高调节性T细胞水平，还可抑制人滑膜SW982细胞的增殖、迁移及侵袭，该作用与其抑制MAPKS/NF-κB/AP-1途径活性有关，通过抑制NF-κB的活化降低MAPKs的磷酸化水平及AP-1的表达，进而抑制COX-2、NLRP3和MMP-9的表达使IL-6和IL-8含量减少^［20］。见表2。

延龄草和豨莶草均可降低AA大鼠的关节炎性评分和足肿胀度，增加体重并减少滑膜细胞增生、滑膜组织充血、炎症细胞浸润和软骨细胞破坏从而缓解AA症状，该作用均与抑制NLRP3炎性小体的活化有关。其中延龄草有化瘀，解毒及除风湿之效，能通过下调NLRP3、ASC及caspase-1的水平来抑制NLRP3炎性小体的活化，降低IL-1β、IL-6和TNF-1α的表达^［21］。豨莶草则通过降低NLRP3蛋白表达水平抑制NLRP3炎性小体活化，进而减少炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP、IFN-γ及IL-18的生成^［22］。金铁锁具有祛风除湿和散瘀止痛的功效，其主要成分金铁锁总皂苷可以促进TNF-α诱导的MH7A细胞凋亡并抑制其增殖与迁移，其机制与抑制胞内NLRP3炎性小体活化有关，通过下调NLRP3、ASC及caspase-1的mRNA和蛋白表达来抑制炎性小体的活化，进而降低IL-1β、IL-18及IL-6的表达，影响MH7A细胞的凋亡及迁移^［23］。见表2。

4 中药活性成分对RA中NLRP3炎性小体的影响

汉黄芩素、木犀草素、薯蓣皂苷元、淫羊藿苷、槲皮素、蒲公英甾醇、三棱内酯B及异绿原酸A可降低CIA大鼠或小鼠模型的关节炎性评分、足肿胀度、胸腺及脾脏指数，减少滑膜细胞增生、炎症细胞浸润、骨破坏、血管扩张，血栓形成及细胞焦亡，从而缓解RA的症状，该作用均与NLRP3炎性小体活化受抑制有关。其中黄芩中汉黄芩素可通过降低NLRP3、pro-caspase-1和caspase-1的含量抑制NLRP3炎性小体的活化，进而减少IL-1β、TNF-α及IL-18表达^［24］。木犀草素则与抑制NLRP3炎性小体保护骨关节有关，通过下调NLRP3和caspase-1表达抑制炎性小体活化，减少IL-1β和IL-18的表达，进而降低IL-17、RANKL、VEGF及低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的水平，缓解骨损伤，同时促进骨保护素（OPG）生成以发挥骨保护作用^［25］。穿山龙中薯蓣皂苷元的抗RA机制则与缓解氧化损伤有关，通过降低NLRP3和caspase-1的含量来抑制炎性小体的活化，进而降低IL-1β、IL-6、TNF-α及氧化应激因子MDA的表达并促进SOD和GSH的生成，从而减轻氧化损伤^［26］。淫羊藿苷可以通过下调NLRP3和caspase-1的表达来抑制NLRP3炎性小体的活化，同时抑制IL-1β和IL-18的mRNA表达，进而减少IL-1β和IL-18的生成^［27］。槲皮素能通过下调关节滑膜中NLRP3和caspase-1的表达来抑制NLRP3炎性小体的活化，减少TNF-α、IL-1β、IL-6、PGE2、COX-2和iNOS的生成^［28］。蒲公英甾醇抗RA与抑制NF-κB/NLRP3通路活化有关，通过降低CIA小鼠的磷酸化IKK、IкB及TAK1的表达来抑制NF-κB信号通路，进而降低NLRP3、ASC和caspase-1的表达抑制NLRP3炎性小体的活化，减少TNF-α、IL-6、IL-8和MMPs的生成^［29］。荆三棱中的三棱内酯B能抑制ROS的释放，减少NLRP3、ASC、pro-caspase-1及caspase-1的表达，进而抑制NLRP3炎性小体的活化，减少下游炎症因子产生^［30］。异绿原酸A可下调NF-κB p65、P-NF-κB p65和P-IκкB-α的水平抑制NF-κB通路的活化，进而减少NLRP3、caspase-1的含量，抑制NLRP3炎性小体的活化，降低IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α的表达水平，进一步抑制CRP、RANKL及IFN-γ的生成，从而减轻骨损伤^［31］。见表3。

路路通、肉桂、芍药、青风藤、秦艽、雷公藤及白虎桂枝汤中提取的活性成分均可以明显降低AA模型大鼠的关节炎性评分、足肿胀度、胸腺及脾脏指数，提高痛阈值，减轻骨破坏、滑膜炎症、炎症细胞浸润、滑膜增生和血管翳形成，该作用机制均与NLRP3炎性小体相关通路受抑制有关。其中路路通中桃金娘烯醛与β-氧化石竹烯可通过降低滑膜组织NLRP3和caspase-1 p20的表达抑制NLRP炎性小体的活化，降低IL-1β、TNF-α的表达从而缓解RA^［32］。肉桂中的肉桂醛则通过降低琥珀酸及其受体GPR91的表达来抑制HIF-1α的活性，减少NLRP3的含量使炎性小体活性降低，进而协同降低IL-1β的水平，缓解RA的发生发展^［33］。芍药苷可抑制TLR4/MYD88/NLRP3通路活化，通过抑制巨噬细胞TLR4、MYD88的表达，降低NLRP3、ASC和caspase-1的水平，进而抑制NLRP3炎性小体的活化，减少IL-18、IL-1β和GSDMD-N的含量抑制细胞焦亡^［34］。芍药苷单体衍生物还可以抑制FLS细胞中HIF-1α的表达，进而降低NLRP3、caspase-1的水平，抑制NLRP3炎性小体的激活，从而下调GSDMD的水平并抑制低氧环境下细胞焦亡^［35］。青风藤中的青藤碱可通过抑制IκB和NF-κB的磷酸化水平抑制NF-κB通路的活性，进而降低NLRP3、ASC、pro-caspase-1和caspase-1的表达水平，抑制NLRP3炎性小体的活化，减少IL-18、IL-1β、TNF-α、8-OHdG和MDA的生成，缓解氧化损伤^［36］。秦艽中獐牙菜苦苷可通过降低P-NF-κB p65表达并提高IκB-α的含量抑制NF-кB通路活化，进而降低NLRP3和ASC的水平，抑制NLRP3炎性小体的活化，减少IL-1β、TNF-α的含量^［37］。白虎桂枝汤中芒果苷和肉桂酸降低NLRP3炎性小体的活性与其抑制TLR4/PI3K/AKT/NF-κB 信号通路有关，通过降低TLR4表达，以及P-PI3K/PI3K、P-NF-κB-p65/NF-κB-p65和P-AKT1/AKT1的表达比率抑制NF-κB通路的活性，进而降低NLRP3、ASC和caspase-1的表达，抑制了NLRP3炎性小体的活化，减少IL-1β、IL-18及GSDMD-NT表达，从而降低TNF-α、IL-6和IL-12的表达抑制细胞焦亡。该研究结果在LPS/ATP诱导的RAW264.7和MH7A细胞模型上得到进一步验证^［38］。雷公藤红素可抑制ROS/NF-κB/NLRP3途径，通过降低P-p65、P-IκB-α的表达来抑制NF-кB通路活性，同时抑制ROS的生成，二者协同降低NLRP3、ASC，caspase-1的表达进而抑制NLRP3炎性小体的活化，减少下游炎症因子的表达，该作用在THP-1细胞模型中也有体现^［39］。见表3。

射干苷可以抑制HFLS-RA细胞的增殖及迁移并促进HFLS-RA细胞凋亡。其机制与抑制TLR4/NF-κB/NLRP3通路活性有关，通过降低TLR4的表达，下调P-NF-κB-p65和P-IκBα的水平抑制NF-κB通路的活化，进而降低NLRP3、caspase-1的表达，抑制NLRP3的活化从而减少IL-1β的产生，抑制细胞的炎症反应并促进凋亡^［40］。淫羊藿苷可通过上调RA-FLS中miR-223-3p的表达负反馈降低NLRP3蛋白的表达，抑制NLRP3炎性小体的活化，进而减少TNF-α、IL-1β和IL-6的含量，抑制细胞增殖并缓解RA炎症反应^［41］。银杏叶中的银杏内酯J可抑制人滑膜SW982细胞中P38激酶的活性，进而抑制NF-κB通路的活性，降低NLRP3、pro-caspase-1、caspase-1和pro-IL-1β的水平从而抑制NLRP3炎性小体的活化，减少IL-1β、IL-18及TNF-α，PGE2/Cox-2和iNOS/NO的表达最终缓解RA^［42］。黄花蒿中双氢青蒿素能通过下调THP-1细胞中HIF-1α的表达，同时降低JAK3和STAT3的磷酸化水平使JAK3/STAT3信号通路受抑制，进而降低NLRP3蛋白的表达，抑制NLRP3炎性小体的活化，缓解RA炎症反应^［43］。见表3。

5 结论与讨论

综上，目前主要采用CIA和AA大鼠模型以及RAW264.7、MH7A和FLS-RA等细胞模型来研究中药对RA中NLRP3炎性小体的干预作用。主要包括具有祛风除湿，舒筋活络及清热解毒等功效的中药复方，具有祛风通络，散瘀止痛和利关节等功效的单味中药，以及具有抗炎镇痛、抗氧化、调节免疫等活性的成分。在RA的发生发展中，NF-кB通路的过度活化会引起NLRP3炎性小体相关蛋白的表达提高，导致NLRP3炎性小体过度活化，进而增加下游IL-1β、IL-18及TNF-α等炎症因子的水平，加剧RA的炎症反应、关节损伤和细胞焦亡等。当前研究显示中药及其复方和活性成分可以通过下调IκB-α、NF-κB p65等蛋白的表达抑制NF-κB通路的活化，从而抑制NLRP3炎性小体的过度活化；还可以直接抑制NLRP3、ASC及caspase-1的表达来抑制炎性小体的组装活化，降低下游炎症因子的表达，从而抑制炎症反应，缓解RA症状。除上述中药外，具有活血化瘀、散寒除湿及行气止痛等功效的中药对不同证型的RA均具有良好的治疗作用，而关于这些中药通过干预NLRP3炎性小体治疗RA的研究少有报道，NLRP3炎性小体可作为RA治疗的重要靶点，依此对这些中药及其复方和活性成分进行深入的药效及作用机制研究，阐明中药防治RA科学内涵的同时可促进治疗RA的中药新药的研究与开发。

作者贡献度说明：

陈剑清撰写论文并修改；张曼丽、张高山负责收集并整理文献；王长福对文章提出修改意见及审核。

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基金资助

广东省医学科学技术研究基金项目(B2017098)