基于脂质组学探索LSD1抑制剂SP2509抗食管癌细胞增殖的分子机制

摘要

目的：脂质代谢失调是肿瘤最显著的代谢特征之一。目前食管癌（esophageal cancers, ESCA细胞脂质代谢的上游调控机制尚不清楚。研究表明表观遗传修饰异常是导致肿瘤脂质代谢失调的重要因素。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(Lysine-specific demethylase 1,LSD1)，主要催化组蛋白H3第4位和第9位赖氨酸的去甲基化，ESCA细胞中脂质代谢失调是否与LSD1有关尚无研究报道。方法：利用CCK8细胞增殖实验、siRNA干扰实验、Western Blot蛋白免疫印迹实验、脂质组学技术及TCGA数据库，探索LSD1促进ESCA细胞增殖、调控其脂质代谢的分子机制。结果：ESCA细胞中存在明显的脂质代谢失调，表现在多种甘油磷脂如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺含量显著上调和相关代谢酶的异常表达；LSD1抑制剂或干扰LSD1表达均可有效抑制ESCA细胞增殖；LSD1与参与磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成与分解代谢关键酶的表达具有显著的相关性，其抑制剂可降低细胞中的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺的含量、抑制mTOR通路的激活、下调固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding factor 1, SREBF1）的表达。结论：LSD1是调控ESCA细胞甘油磷脂代谢的上游靶点，其机制可能与激活mTOR通路调控SREBF1的表达有关。本研究揭示了LSD1在肿瘤发生、发展中的新角色，为开发针对ESCA等恶性肿瘤的精准治疗策略提供了有力的理论依据和潜在的治疗靶点。

关键词

脂质代谢失调 / 组蛋白赖氨酸去甲基化酶 / 食管癌 / 肿瘤细胞增殖 / 表观遗传修饰