基于静息态功能磁共振对缺血性卒中伴脑微出血患者认知功能变化的研究

A resting‑state functional magnetic resonance‑based study of variations in cognitive function in patients with ischemic stroke with cerebral microbleeds

摘要

目的 本研究基于静息态功能磁共振探讨急性轻型缺血性卒中伴脑微出血患者的局部脑功能变化和认知功能的相关性。 方法 本研究连续纳入2021年6~10月于海南医学院第一附属医院神经内科病区住院的NHISS评分≤5分的急性缺血性脑卒中患者共41例，所有患者均完成颅脑SWI检查，依据SWI是否合并脑微出血灶（CMBs）分为微出血阴性组（Non‑CMBs组）16例和微出血阳性组（CMBs组）25例。所有患者均完成rs‑fMRI扫描及MoCA量表评估，通过局部一致性（ReHo）和低频振幅（ALFF）这两项rs‑fMRI的分析方法，比较两组患者中ReHo和ALFF存在差异的脑区，并对存在显著差异脑区的ReHo值、ALFF值与MoCA总分及其认知域评分进行相关性分析。 结果 与Non‑CMBs组相比，CMBs组在右中央前回ReHo值增加（P<0.05，GRF校正），在左顶上回和左中央前回ALFF值减低（P<0.05，GRF校正）。CMBs组左中央前回ALFF值与定向力（r=0.445，P=0.026）呈正相关，左顶上回ALFF值与MoCA总分（r=0.417，P=0.038）、抽象能力（r=0.414，P=0.040）和定向力（r=0.440，P=0.028）呈正相关。在对性别、年龄、受教育程度进行控制后，CMBs组左顶上回ALFF值只与定向力（r=0.477，P=0.025）呈正相关性。 结论 脑微出血增加轻型缺血性卒中患者认知障碍的风险；缺血性卒中伴脑微出血患者的定向力改变可能与顶上回的脑功能变化有关。

Abstract

Objective To investigate the relevance between local cerebral functional variability and cognitive function in patients with acute mild ischemic stroke with cerebral microbleeds on the basis of resting state functional magnetic resonance. Methods A series of 41 patients with acute ischemic stroke with NHISS score≤5 who were admitted to the Department of Neurology of the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College during the period from June 2021 October 2021 were recruited into this investigation， all of whom had completed cranial SWI， and were categorized into 16 cases in the Non‑CMBs group as well as 25 cases in the CMBs group， based on whether or not the SWI was combined with cerebral microbleeds （CMBs）. All patients have completed resting‑state functional magnetic resonance scanning and MoCA scale assessment， and by using the regional homogeneity （ReHo） as well as amplitude of low frequency fluctuations （ALFF） analysis measures of rs‑fMRI. We compared the brain regions in which ReHo as well as ALFF differed in the two groups of patients，and performed the ReHo as well as ALFF values of the brain regions with remarkable differences in the MoCA total score as well as its cognitive domain scores for the correlation analysis. Results In comparison with the Non‑CMBs group， the CMBs group had elevated ReHo values in the right precentral gyrus （P<0.05，GRF correction） and diminished ALFF values in the left superior parietal gyrus as well as left precentral gyrus （P<0.05，GRF correction）. In the CMBs group， the left precentral gyrus ALFF values were directly connected with orienting power （r=0.445， P=0.026）， as well as the ALFF value of the left superior parietal gyrus was directly connected with the MoCA total score（r=0.417， P=0.038）， abstraction （r=0.414， P=0.040） as well as orientation （r=0.440， P=0.028） were positively correlated. After controlling for gender， age， as well as education level， the ALFF value of the left superior parietal gyrus in the CMBs group were directly connected only with orientation （r=0.477， P=0.025）. Conclusion Cerebral microbleeds raise the threat of cognitive impairment in patients with mild ischemic stroke； altered orientation in patients with ischemic stroke with cerebral microbleeds may be associated with changes in cerebral function in the superior parietal gyrus.

Graphical abstract

关键词

脑微出血 / 缺血性卒中 / 认知功能障碍 / 磁共振成像 / 局部一致性 / 低频振幅

Key words

Cerebral microbleeds / Ischemic stroke / Cognitive impairment / Magnetic resonance imaging / Regional homogeneity / Amplitude of low frequency fluctuations

卒中后认知障碍（post‑stroke cognitive impairment，PSCI）的临床特征表现为执行能力、注意力和记忆力等关键认知域的损害，早期会出现轻度认知损害，可进一步发展为痴呆^［1］ 。流行病学调查显示，PSCI总体发病率高达80.97%，若未及时干预，会使患者的日常生活质量及生存时间受到严重影响^［2］ 。脑微出血（CMBs）作为脑小血管病常见的类型之一，是指脑微小血管破裂或渗漏导致含铁血黄素沉积在脑小血管周围间隙，目前检测CMBs最有效的方法是磁敏感加权成像（SWI）。据不完全统计，缺血性脑卒中患者CMBs的发病率为21.0%~26.0%，且CMBs的发病率随年龄增长而增加^［3，4］。CMBs会使脑卒中患者的认知功能受到严重影响，在血管性认知障碍中起促进作用^［5，6］。静息态功能磁共振成像（rs‑fMRI）是一项通过检测脑部血氧水平生理变化来对局部脑功能进行评估的技术。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）和低频振幅（amplitude of low‑frequency fluctuation，ALFF）通常应用于研究大脑的局部神经元活动。ReHo 是一种影像学分析方法，它通过观察持续活动脑区与邻近脑区神经元活动的时间同步性来反映局部神经元活动的一致性，其值的增减反映局部脑区神经活动在时间方面是否趋于同步^［7］。而ALFF则是衡量局部脑区神经活动的有效指标，与局部神经活动的强度有关联，其值的增减反映了脑区活动的兴奋和抑制^［8］。既往研究基于ReHo和ALFF开展缺血性卒中患者相关认知障碍的研究，发现缺血性卒中患者存在额中回、中央前回、扣带回等脑区的自发神经活动异常^［9，10］。但这些研究主要采用单一指标，且并未着重关注缺血性脑卒中伴脑微出血患者脑功能改变。因此，本研究旨在对轻型缺血性卒中伴脑微出血患者进行研究，使用ReHo和ALFF方法探讨缺血性脑卒中伴脑微出血患者局部脑功能改变以及ReHo值、ALFF值与认知功能改变的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究连续招募了于2021年6~10月间入住海南医学院第一附属医院神经内科病区的NHISS评分≤5分的急性轻型缺血性卒中患者共41例，依据入院完善SWI是否合并脑微出血灶进行分组，将其分为微出血阴性组（Non‑CMBs）16例和微出血阳性组（CMBs）25例。纳入标准：（1）年龄>45岁；（2）发病前患者都是右利手；（3）通过颅脑CT或MRI检查证实的首发缺血性脑卒中，满足《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准；（4）所有入组患者发病时间在7 d内；（5）未存在严重失语，对于认知量表评估能够配合完成；（6）生命体征平稳，疾病无进展；（7）患者及其家属诉本次发病前不存在认知障碍症状；（8）患者及家属自愿加入并签订知情同意书。排除标准：（1）非首发卒中；（2）病情不平稳，进展性中风或中风后出现脑出血者；任何可能影响评估结果的神经精神疾病的某种类型，如癔症、焦虑、抑郁等；（3）其他神经系统疾病，包括重大头部创伤、脑外科手术、脑肿瘤、帕金森病和癫痫病史；（4）有药物滥用史；（5）rs‑fMRI扫描禁忌症，如安装有心脏起搏器、金属异物嵌入在体内者、密集恐惧等。

本研究符合人体试验伦理标准，海南医学院第一附属医院医学伦理委员会已经通过此研究伦理审查批准。所有入组患者都是自愿参与的，并且在此研究进行前签署知情同意书。

1.2 资料收集

收集入组患者（年龄、性别、受教育程度）等一般资料和饮酒、吸烟、高血压、糖尿病等脑血管病危险因素。本研究针对神经功能缺损程度运用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行测评，而针对认知功能缺损程度则运用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行测评。本研究使用MoCA 量表（北京版），该量表主要分为视空间与执行功能力、命名能力、记忆能力、注意力与计算力、语言能力、抽象能力及定向力等8个认知域，总分为30分。若受教育程度≤12年的患者总分则加1分，MoCA<26分为认知障碍。所有测评由专业的神经内科医生在周围环境安静的神经内科住院病房进行评估。

1.3 MRI数据采集

本研究采用海南医学院第一附属医院的美国GE Discovery MR 750 3.0T核磁对所有患者行颅脑检查，在扫描过程中，让受试对象处于仰卧位，同时将海绵垫放置在头部和线圈中心，用以缩减头部的移动，并给被试佩戴入耳式耳塞降低环境噪音。扫描前嘱咐被试移除身上所有的金属和磁性物品，例如金属饰品、手机、假牙等，接下来要求受试对象在扫描全程中闭上眼睛，维持安静和苏醒，让大脑得到充分放松，不能入睡或者开展激烈的思考，在患者熟悉环境后准备扫描。磁共振扫描序列及扫描参数如下：（1）SWI扫描：FOV=24×24 cm²，TR=37.8 ms，TE=22.5 ms，Matrix=384×288，Slice thickness=2.0 mm，Gap=-1.0 mm。（2）高分辨率T1加权图像：使用FSPGR序列，oblique位，FOV=25.6×25.6 cm²，FA=9°，TR=5.936 ms，TE=1.956 ms，Matrix=256×256，Slice thickness=1 mm，无Gap，共获得152个时间点。（3）rs‑fMRI图像：使用梯度回波序列（EPI），FOV=24×24 cm²，FA=90°，TR=2 000 ms，TE=30 ms，Matrix=64×64，Slice thickness=4 mm，Gap=0.4 mm，共获得255个时间点。

1.4 磁共振数据预处理

基于Matlab 2019b平台的 DPARSFA 5.2 进行磁共振数据预处理，具体步骤包括：（1）将原始 DICOM 图像数据转变成 NIFTI 图像格式并撤除最初不稳定图像的前 10 个时间点；（2）时间层校正：所有受试者的扫描顺序为连续扫描，扫描层数为 37层。在本研究中，选择中间层，即第 19 层当作参考层，并对所有层时间进行校正。（3）头动校正：采用刚体变换校正图像采集过程中的轻微头动，并删除在 X、Y、Z 轴上头动角度大于3°或平移超过3 mm的数据；（4）空间的标准化：将已完成预处理数据空间标准化至 MNI 标准空间中的 EPI 模板，并进一步重新取样为3×3×3 mm³体素。（5）去除线性漂移：由于机器长时间的运转，线圈前置放大器会产生热噪声，这种噪声会随着时间的推移以线性趋势累积起来；（6）低频滤波：使用带通滤波针对每个体素时间序列曲线开展卷积处理，同时提出振幅在 0.01~0.1 Hz 范围的低频振荡信号；（7）回归协变量：除去白质、脑脊液等信号干扰；（8）空间平滑：为了去除噪声对图像质量产生的干扰并补偿由于配准不齐而滋生的统计学偏差，运用处理算法为8×8×8 cm³的半高全宽（FWHM）的高斯核函数用于空间平滑。

1.5 rs‑fMRI数据指标分析

（1）ReHo分析：继续使用工具包DPARSFA 5.2对经过预处理的数据进行ReHo分析。本研究通过计算每个体素时间序列与其点线面相连的共26个体素时间序列的肯德尔和谐系数，将得出的ReHo值除以全脑平均值以获得标准化的ReHo值，得出每个患者的szReHo图。（2）ALFF分析：通过计算每个体素时间序列傅立叶变换后在 0.01~0.08 Hz 频率段上的振幅，得出每个患者的szALFF图。

1.6 统计学处理

应用SPSS 25.0对Non‑CMBs和CMBs两组一般资料进行统计学分析。计数资料运用例数（%）来表示，组间比较则运用卡方检验。符合正态分布的计量资料均以（\overline{x}\pm s）代表，组间比较则运用t检验。而偏态分布或者是方差不齐的计量资料均以中位数（四分位数）代表，组间比较则运用Mann‑Whitney U检验。P<0.05为差异具有统计学意义。两组ALFF、ReHo指标是基于Matlab 2019b平台采用SPM12软件包进行两样本t检验，组间统计时将性别、年龄以及受教育程度当作协变量回归掉，影像学结果均需通过体素水平P<0.005，体素或团块水平校正P<0.05（GRF校正）具有统计学意义。在进行相关性分析之前，对差异脑区的ALFF值、ReHo值和认知分数进行回归，回归的协变量包括年龄、性别和受教育程度，得到的残差值用于进一步分析。根据残差值是否符合正态分布选择Pearson相关或Spearman相关，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料及临床特征

两组患者的受教育程度得分有差异，具有统计学意义（P<0.05），见表1；两组患者在MoCA总分及其各认知域（视空间与执行能力、命名、注意力、语言能力、抽象能力、记忆力、定向力）方面的得分均有差异，具有统计学意义（P<0.05），见表1及图3 A~H）。两组患者则在年龄、性别、受教育程度等人口学资料和饮酒、吸烟、高血压、糖尿病等脑血管病危险因子以及NIHSS评分、Fazekas评分等方面的差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者ReHo和ALFF值变化组间比较

两组ReHo值差异脑区激活图如图1所示，与Non‑CMBs组相比，CMBs组在右中央前回的ReHo值升高，组间差异具有统计学意义（P<0.05）GRF校正，见表2。两组ALFF值差异脑区激活图如图2所示，与Non‑CMBs组相比，CMBs组在左顶上回和左中央前回的ALFF值降低，组间差异有统计学意义（P<0.05），GRF校正，见表2及图3 I~J。

2.3 相关性分析

2.3.1 CMBs组患者ALFF值与MoCA总分及其认知域的相关性分析

在对性别、年龄、受教育程度进行控制后，CMBs组的左中央前回ALFF值与MoCA总分（r=0.417，P=0.053）以及视空间执行能力（r=0.397，P=0.068）、命名（r=0.386，P=0.076）、注意力（r=0.388，P=0.075）、语言能力（r=‑0.082，P=0.718）、抽象能力（r=0.081，P=0.721）、记忆力（r=0.176，P=0.434）、定向力（r=0.419，P=0.052）等认知域均无显著相关性。此外，在对性别、年龄、受教育程度进行控制后，CMBs组的左顶上回ALFF值与定向力（r=-0.477，P=0.025）呈显著正相关性，而与MoCA总分（r=0.399，P=0.066）及视空间执行能力（r=0.355，P=0.105）、命名（r=0.012，P=0.956）、注意力（r=0.355，P=0.105）、语言能力（r=0.034，P=0.881）、抽象能力（r=0.186，P=0.408）、记忆力（r=0.263，P=0.237）等认知域无显著相关性。

2.3.2 CMBs组患者ReHo值与MoCA总分及其认知域的相关性分析

在对性别、年龄、受教育程度进行控制后，CMBs组的右中央前回ReHo值与MoCA总分（r=0.143，P=0.526）以及视空间执行能力（r=0.205，P=0.361）、命名（r=0.031，P=0.890）、注意力（r=0.068，P=0.762）、语言能力（r=0.185，P=0.409）、抽象能力（r=0.242，P=0.278）、记忆力（r=0.341，P=0.120）、定向力（r=-0.076，P=0.736）等认知域均无显著相关性。

2.3.3 Non‑CMBs组患者ALFF值与MoCA总分及其认知域的相关性分析

在对性别、年龄、受教育程度进行控制后，Non‑CMBs组左中央前回ALFF值与MoCA总分（r=-0.102，P=0.739）以及视空间执行能力（r=0.068，P=0.824）、命名（r=-0.037，P=0.904）、注意力（r=-0.076，P=0.806）、语言能力（r=0.228，P=0.453）、抽象能力（r=-0.449，P=0.124）、记忆力（r=-0.010，P=0.974）、定向力（r=0.054，P=0.861）等认知域均无显著相关性。在对性别、年龄、受教育程度进行控制后，Non‑CMBs组左顶上回ALFF值与MoCA总分（r=0.058，P=0.850）以及视空间执行能力（r=0.065，P=0.837）、命名（r=0.045，P=0.885）、注意力（r=0.092，P=0.766）、语言能力（r=-0.209，P=0.494）、抽象能力（r=-0.009，P=0.976）、记忆力（r=0.070，P=0.819）、定向力（r=0.092，P=0.766）等认知域均无显著相关性。

2.3.4 Non‑CMBs组患者ReHo值与MoCA总分及其认知域的相关性分析

在对性别、年龄、受教育程度进行控制后，CMBs组的右中央前回ReHo值与语言能力（r=-0.581，P=0.037）呈显著正相关性，而与MoCA总分（r=-0.315，P=0.294）以及视空间执行能力（r=-0.047，P=0.880）、命名（r=-0.487，P=0.092）、注意力（r=0.128，P=0.677）、抽象能力（r=-0.381，P=0.199）、记忆力（r=-0.265，P=0.382）、定向力（r=-0.057，P=0.852）等认知域均无显著相关性。

3 讨论

有研究表明，CMBs的发生率高，其中缺血性脑卒中发生率高达53%，原因可能是缺血性脑卒中合并一定程度的动脉高压状况，导致患者机体细小动脉闭塞，诱发脑微出血^［11］。目前国内外临床研究的证据表明脑微出血与许多危险因素均有相关性，如年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高血脂等^{［12，13］}。然而本研究未曾发现年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高血脂与CMBs 存在相关性，可能由于样本量少，上述脑血管病危险因素对CMBs的发生尚未产生显著影响，仍需进一步设计更大样本数据的研究去探索血管危险因素与CMBs之间是否存在关联。本研究发现两组间的受教育程度有统计学意义，然而既往未曾发现CMBs与受教育程度存在关联，这可能是因为研究纳入对象及样本量不同导致结果存在细微差异。

脑卒中会影响认知功能，CMBs亦会影响认知功能，两者同时存在时认知风险升高^［14］。本研究发现CMB阳性组患者的认知功能明显降低，尤其是视觉空间和执行能力、注意力和计算能力，这表明合并CMBs是缺血性卒中患者认知功能下降的一个重要因素。有研究发现CMBs患者更易在视空间与执行能力、注意力、记忆力等领域出现认知障碍^［15］。Nannoni等^［16］研究亦表明，脑小血管伴脑微出血患者在视空间与执行功能、定向力等领域出现更明显的认知损害。这与本演技的研究结果大致相符。通过Fazekas量表对CMBs和Non‑CMBs两组患者脑白质病变程度进行评估，发现两组间并无差异。这可能与本研究纳入的样本量有限，仍需扩大样本量以进一步观察两组间是否存在差异。对于脑白质病变严重程度的判断只使用Fazekas评分量表，可能会存在一定的误差。

rs‑fMRI主要是用于研究静止状态下自发脑活动的一种手段，更注重空间上不相连接的脑区活动在时间上的相关性，为CMBs和PSCI研究提供了更广阔的视野。ReHo可用于定位局部脑区自发神经元活动，ReHo值的异常改变说明局部脑区的自发神经元活动受损，是一种功能损害^［17］。本研究主要采用ReHo和ALFF观察缺血性脑卒中伴脑微出血患者的脑局部异常神经活动。本研究首先通过对两组患者进行ReHo分析，结果发现CMBs组在右侧中央前回脑区的ReHo值较Non‑CMBs组升高。中央前回属于初级运动皮质，参与事件计划与调节复杂运动。Liang等^［18］发现脑卒中患者中央前回局部神经功能活动发生改变。Feng等^［19］研究表明脑小血管伴脑微出血患者左额上回、额中回以及右侧辅助运动区的ReHo值增加，而这些区域的ReHo变化会损害脑小血管伴微出血患者的相关脑网络和脑功能。本研究结果显示，轻型缺血性卒中伴CMBs组在右侧中央前回脑区的ReHo值较Non‑CMBs组升高，即右侧中央前回局部自发神经活动的同步性增强。在控制性别、年龄、受教育程度因素后，并未发现CMBs组患者右侧中央前回的ReHo值与MoCA总分、命名、语言、抽象力以及记忆力存在相关关系，与既往的研究结论不一致^［20］。低频振幅ALFF与大脑的自发改变和功能活动之间紧密关联，而ALFF 值的变化不但表现出了脑组织的血流量，而且还与大脑的自发活动有关联^［21］。本研究通过对两组患者进行ALFF分析，结果发现CMBs组在左侧顶上回脑区的ALFF值较Non‑CMBs组减低，即在左顶上回抑制了局部神经元自身活动。顶叶在大脑的背外侧面，以顶尖沟为界分为顶上叶和顶下叶，是大脑认知功能结构的重要组成部分。有研究发现顶叶与认知功能障碍存在关联^［22］。Zhang等^［23］研究表明血管性认知障碍患者ALFF值改变主要位于额顶控制区域，如左顶上回和左侧辅助运动区，且左顶上回ALFF值改变与认知量表得分呈显著相关性。Zhou等^［24］研究发现脑小血管病患者左顶上回的ALFF值显著降低。此外，Zhang等^［25］发现脑小血管病患者顶下回的ALFF显著改变，且顶下回的局部自发神经活动改变可能对记忆力、注意力和其他认知能力产生影响，从而导致认知功能障碍。本研究发现两组患者左顶上回的ALFF值与定向力存在显著相关性，与既往研究一致，这支持左顶上回的局部神经元自身活动改变可能是导致卒中早期出现认知功能障碍的重要原因。本研究还发现CMBs组的左侧中央前回脑区ALFF值低于Non‑CMBs组，即左侧中央前回脑区抑制了局部神经元自发活动。中央前回负责控制运动、整合感觉信息以及与其他大脑区域进行信息传递，使大脑能够进行复杂的行为和认知活动。若中央前回功能受损，则可能会影响认知功能。Griffis等^［26］发现脑卒中患者左侧中央前回的代谢显著降低，提示该区域可能参与脑卒中的损伤过程。Shao等^［27］认为精神分裂症患者中央前回的局部脑功能改变与认知功能障碍有关。Feng等^［19］发现伴有脑微出血的脑小血管病患者的中央前回ALFF值显著降低，且该脑区的局部自发神经活动改变可能与执行功能和注意力改变有关。有学者^{［28，29］}研究亦发现轻度认知障碍和阿尔兹海默症患者中央前回的局部神经活动改变与执行力和定向力受损有关。然而本研究并未发现左中央前回ALFF值与MoCA定向力存在相关性，这与既往研究不一致，考虑可能与纳入的样本量较少有关。然而，脑卒中不但会造成局灶性大脑损伤，导致大脑直接受损区域的神经元出现变性和坏死，还会影响整个大脑网络，使远离卒中的区域发生广泛的功能变化^［30］。因此，探讨缺血性脑卒中伴脑微出血的认知功能不仅要关注局部脑功能活动，更应关注功能连接以及脑网络分析等。综上所述，脑微出血会提高轻型缺血性卒中患者认知障碍的风险，其机制可能与顶上回的局部脑功能改变有关。

由于各种原因的限制，本研究存在不足之处，首先仅选取了海南医学院第一附属医院的住院患者作为研究对象，为单中心研究，样本量少，并且受地域环境影响，本研究为横断面研究，缺乏对患者进行长期随访调查，没有进一步分析不同数量与位置的CMBs病变与认知功能的关系，而且未关注大脑其他功能网络，今后研究中将继续设立多中心加大样本量，观察两组患者在卒中后3个月和半年的认知功能以及大脑的功能改变。

作者贡献度说明：

李仙：收集数据、统计学分析处理以及文章撰稿；刘婷：选题和设计；李丽娟：文章质量考评；马琳、王淑荣、贾丹丹：对选题可行性评估、文章修订；郭晓鹏、桂英、何春丽：数据收集。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

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基金资助

海南省自然科学基金(821QN0987)